📊 Épidémiologie & facteurs de risque ▾
Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer dans le monde. Le CBNPC représente environ 85 % de l'ensemble des cancers bronchiques, l'adénocarcinome étant aujourd'hui le sous-type le plus fréquent (y compris chez les non-fumeurs). L'âge médian au diagnostic se situe autour de 70 ans.
Facteurs de risque
- Tabac : facteur de risque principal (≈ 80–90 % des cas), effet dose-durée. Le tabagisme passif majore aussi le risque. Le sevrage réduit le risque au fil des années.
- Expositions professionnelles / environnementales : amiante (synergie avec le tabac), radon, silice, arsenic, chrome, nickel, hydrocarbures aromatiques polycycliques, pollution atmosphérique.
- Cancers du non-fumeur : plus souvent des adénocarcinomes portant des altérations oncogéniques ciblables (EGFR, ALK), avec une prépondérance féminine et asiatique.
- Antécédent de BPCO, fibrose pulmonaire, irradiation thoracique.
Un dépistage par TDM thoracique faible dose est recommandé chez les fumeurs / anciens fumeurs à haut risque (essais NLST et NELSON), car il réduit la mortalité spécifique en déplaçant le diagnostic vers des stades opérables.
🧬 Anatomopathologie & biologie moléculaire ▾
Les deux grands types histologiques sont l'adénocarcinome (périphérique, TTF-1+, marqueurs glandulaires) et le carcinome épidermoïde (central, lié au tabac, p40/p63+, CK5/6+). Le carcinome à grandes cellules et les formes indifférenciées sont plus rares. La distinction histologique conditionne aussi la sécurité de certains traitements (ex. risque hémorragique du bévacizumab et du pémétrexed contre-indiqué dans l'épidermoïde).
Biomarqueurs à rechercher (adénocarcinome +++)
| Altération | Fréquence approx. | Thérapie ciblée type |
|---|---|---|
| EGFR (del19, L858R) | 10–15 % (occidentaux) | Osimertinib |
| ALK (fusion) | 3–5 % | Alectinib, lorlatinib, brigatinib |
| ROS1 (fusion) | 1–2 % | Crizotinib, entrectinib, répotrectinib |
| BRAF V600E | ~2 % | Dabrafénib + tramétinib |
| KRAS G12C | ~13 % | Sotorasib, adagrasib |
| MET exon 14 | ~3 % | Capmatinib, tépotinib |
| RET (fusion) | 1–2 % | Selpercatinib, pralsétinib |
| NTRK (fusion) | <1 % | Larotrectinib, entrectinib |
PD-L1 (IHC, score TPS) : biomarqueur clé de l'immunothérapie. Un TPS ≥ 50 % autorise une immunothérapie en monothérapie de 1re ligne dans la maladie métastatique sans altération oncogénique ciblable.
Le profilage moléculaire complet (idéalement par NGS large) est indispensable avant toute décision thérapeutique en situation avancée : une altération ciblable (EGFR, ALK…) prime sur l'immunothérapie, souvent peu efficace et parfois toxique dans ces sous-groupes.
🩺 Présentation clinique & diagnostic ▾
Symptômes fréquents : toux persistante, hémoptysie, dyspnée, douleur thoracique, infections respiratoires récidivantes, altération de l'état général. Signes d'extension : syndrome cave supérieur, dysphonie (paralysie récurrentielle), syndrome de Pancoast-Tobias (apex + Claude-Bernard-Horner + douleur brachiale), épanchement pleural. Symptômes des métastases (os, cerveau, foie, surrénales) parfois révélateurs.
Démarche diagnostique
- Imagerie : TDM thoracique injectée ; caractérisation de la tumeur et des adénopathies médiastinales.
- Preuve histologique : fibroscopie bronchique + biopsies (tumeurs centrales), ponction transpariétale scanno-guidée (tumeurs périphériques), ou biopsie d'un site métastatique accessible.
- Exploration médiastinale : écho-endoscopie bronchique (EBUS-TBNA) pour le staging ganglionnaire, référence mini-invasive avant chirurgie.
- Biologie moléculaire + PD-L1 systématiques sur le matériel (adénocarcinome et non-fumeur en priorité).
📐 Bilan d'extension & stadification ▾
Stadification TNM (AJCC/UICC 8e édition). Le bilan comprend une TEP-TDM au 18F-FDG corps entier et une IRM cérébrale (ou TDM cérébrale injectée) pour rechercher des métastases occultes.
| Catégorie | Définition (synthèse 8e éd.) |
|---|---|
| T1 | ≤ 3 cm (T1a ≤1, T1b >1–2, T1c >2–3 cm) |
| T2 | > 3 et ≤ 5 cm, ou atteinte bronche souche/plèvre viscérale/atélectasie |
| T3 | > 5 et ≤ 7 cm, ou nodule même lobe, ou paroi/nerf phrénique/péricarde |
| T4 | > 7 cm, ou médiastin/cœur/gros vaisseaux/carène/nodule autre lobe homolatéral |
| N1–N3 | Hilaire homolatéral → médiastinal homolatéral → controlatéral / sus-claviculaire |
| M1 | M1a (intrathoracique/pleural), M1b (métastase unique extrathoracique), M1c (multiples) |
On distingue schématiquement les stades localisés (I-II) — chirurgie, les stades localement avancés (III) — approche multimodale, et la maladie métastatique (IV) — traitement systémique.
💊 Prise en charge par stade & situation ▾
Stades I-II résécables
Traitement de référence : chirurgie — lobectomie avec curage ganglionnaire médiastinal (segmentectomie possible pour certaines petites tumeurs périphériques). La radiothérapie stéréotaxique (SBRT) est une alternative pour les patients non opérables : 54 Gy en 3 fractions de 18 Gy pour une lésion périphérique (BED10 ≥ 100 Gy), 50 à 60 Gy en 5 à 8 fractions si la lésion est centrale. En périopératoire :
- Osimertinib 80 mg/j PO pendant 3 ans en adjuvant si mutation EGFR (del19/L858R), stades IB-IIIA réséqués (essai ADAURA).
- Atézolizumab 1 200 mg IV toutes les 3 semaines, 16 cycles, en adjuvant après chimiothérapie (cisplatine 80 mg/m² + vinorelbine 25–30 mg/m², 4 cycles), stades II-IIIA PD-L1 ≥ 1 % (essai IMpower010).
- Chimio-immunothérapie néo-adjuvante (nivolumab 360 mg + doublet de platine toutes les 3 semaines, 3 cycles) pour les stades résécables, améliorant la réponse pathologique complète et la survie sans événement (essai CheckMate 816). Les schémas périopératoires (néo-adjuvant + adjuvant) se développent.
Stade III non résécable
Radiochimiothérapie concomitante — 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy avec cisplatine-étoposide (50 mg/m² chacun, J1–J5 et J29–J33) ou carboplatine AUC 2 – paclitaxel 45–50 mg/m² hebdomadaire — suivie de durvalumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines (ou 1 500 mg toutes les 4 semaines) pendant 12 mois chez les patients sans progression (essai PACIFIC) — standard qui a transformé le pronostic de ce stade.
Maladie métastatique (stade IV)
- Altération oncogénique ciblable : thérapie ciblée orale en 1re ligne — osimertinib 80 mg/j si EGFR (essai FLAURA), alectinib 600 mg × 2/j ou lorlatinib 100 mg/j si ALK, sotorasib 960 mg/j si KRAS G12C, etc. — à privilégier sur l'immunothérapie quel que soit le PD-L1.
- Sans altération ciblable, PD-L1 ≥ 50 % : immunothérapie en monothérapie possible (pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines — essai KEYNOTE-024), ou chimio-immunothérapie.
- Sans altération ciblable, PD-L1 < 50 % : chimio-immunothérapie — pembrolizumab 200 mg + cisplatine 75 mg/m² (ou carboplatine AUC 5) + pémétrexed 500 mg/m² toutes les 3 semaines dans le non-épidermoïde (essai KEYNOTE-189), carboplatine AUC 6 + paclitaxel 200 mg/m² dans l'épidermoïde (KEYNOTE-407).
- Prise en charge des sites oligométastatiques (traitement local), des métastases cérébrales, et soins de support intégrés.
💉 Doses & protocoles ▾
Support pédagogique. Posologies issues des essais pivots et des référentiels ESMO/NCCN. Vérifier systématiquement la prescription, les adaptations (clairance de la créatinine, fonction hépatique, âge, surface corporelle, toxicités) et les interactions avant toute application clinique.
Chimiothérapie
| Situation | Molécule | Dose | Voie / rythme | Durée |
|---|---|---|---|---|
| Non épidermoïde — doublet de platine | ||||
| Cisplatine-pémétrexed | Cisplatine | 75 mg/m² | IV, J1 toutes les 3 sem | 4 à 6 cycles |
| Cisplatine-pémétrexed | Pémétrexed | 500 mg/m² | IV, J1 toutes les 3 sem | puis entretien |
| Épidermoïde — doublet de platine | ||||
| Carbo-paclitaxel | Carboplatine | AUC 5–6 | IV, J1 toutes les 3 sem | 4 cycles |
| Carbo-paclitaxel | Paclitaxel | 175–200 mg/m² | IV, J1 toutes les 3 sem | 4 cycles |
| Variante | nab-Paclitaxel | 100 mg/m² | IV, J1, J8, J15 toutes les 3 sem | 4 cycles |
| Adjuvant et concomitant à la radiothérapie | ||||
| Adjuvant | Cisplatine + vinorelbine | 80 mg/m² + 25–30 mg/m² | IV, J1 (+ vinorelbine J1 et J8) toutes les 3 sem | 4 cycles |
| Concomitant | Cisplatine + étoposide | 50 mg/m² + 50 mg/m² | IV, J1–J5 et J29–J33 | 2 cycles |
| Concomitant (variante) | Carboplatine + paclitaxel | AUC 2 + 45–50 mg/m² | IV, hebdomadaire | durée de l'irradiation |
Le pémétrexed impose une supplémentation en acide folique (350–1 000 µg/j) et vitamine B12 (1 000 µg IM toutes les 9 semaines) débutée une semaine avant, et il est contre-indiqué si la clairance est inférieure à 45 mL/min. Le cisplatine nécessite une hyperhydratation et une surveillance rénale et auditive ; il est remplacé par le carboplatine (formule de Calvert : AUC × [DFG + 25]) si la clairance est insuffisante.
Immunothérapie
| Molécule | Cible | Dose | Rythme | Situation · essai |
|---|---|---|---|---|
| Pembrolizumab | Anti-PD-1 | 200 mg (ou 400 mg) | IV toutes les 3 sem (ou 6 sem) | 1re ligne · KEYNOTE-024 / 189 / 407 |
| Nivolumab | Anti-PD-1 | 360 mg | IV toutes les 3 sem (+ chimio × 3) | Néo-adjuvant · CheckMate 816 |
| Ipilimumab | Anti-CTLA-4 | 1 mg/kg | IV toutes les 6 sem | + nivolumab · CheckMate 9LA |
| Atézolizumab | Anti-PD-L1 | 1 200 mg | IV toutes les 3 sem | Adjuvant, 16 cycles · IMpower010 |
| Durvalumab | Anti-PD-L1 | 10 mg/kg (ou 1 500 mg) | IV toutes les 2 sem (ou 4 sem) | Consolidation 12 mois · PACIFIC |
| Cémiplimab | Anti-PD-1 | 350 mg | IV toutes les 3 sem | PD-L1 ≥ 50 % · EMPOWER-Lung 1 |
Toxicités immuno-induites à connaître : pneumopathie (la plus redoutée dans cette localisation, surtout après irradiation thoracique), colite, hépatite, dysthyroïdie, insuffisance surrénalienne, myocardite. Toute atteinte de grade ≥ 2 impose la suspension et une corticothérapie (1 à 2 mg/kg/j de prednisone) ; les grades 3-4 conduisent le plus souvent à l'arrêt définitif, sauf pour les endocrinopathies substituables.
Thérapies ciblées orales
| Altération | Molécule | Dose | Rythme | Repère |
|---|---|---|---|---|
| EGFR del19 / L858R | Osimertinib | 80 mg/j | PO, continu | FLAURA ; 3 ans en adjuvant (ADAURA) |
| EGFR (1re/2e génération) | Géfitinib / erlotinib / afatinib | 250 mg/j · 150 mg/j · 40 mg/j | PO, continu | alternatives |
| EGFR insertion exon 20 | Amivantamab | 1 050 mg (1 400 mg si ≥ 80 kg) | IV hebdomadaire puis toutes les 2 sem | PAPILLON |
| ALK | Alectinib | 600 mg × 2/j | PO, continu | ALEX |
| ALK | Lorlatinib / brigatinib | 100 mg/j · 90 mg/j puis 180 mg/j | PO, continu | CROWN · ALTA-1L |
| ROS1 | Crizotinib / entrectinib | 250 mg × 2/j · 600 mg/j | PO, continu | entrectinib actif sur le SNC |
| BRAF V600E | Dabrafénib + tramétinib | 150 mg × 2/j + 2 mg/j | PO, continu | doublet ciblé |
| KRAS G12C | Sotorasib / adagrasib | 960 mg/j · 600 mg × 2/j | PO, continu | CodeBreaK 200 |
| MET exon 14 | Capmatinib / tépotinib | 400 mg × 2/j · 500 mg/j | PO, continu | GEOMETRY · VISION |
| RET | Sélpercatinib / pralsétinib | 160 mg × 2/j · 400 mg/j | PO, continu | LIBRETTO · ARROW |
| NTRK | Larotrectinib | 100 mg × 2/j | PO, continu | agnostique de l'organe |
| HER2 muté | Trastuzumab déruxtécan | 5,4 mg/kg | IV toutes les 3 sem | DESTINY-Lung02 |
Surveillance : allongement du QT (osimertinib, crizotinib, sélpercatinib), pneumopathie interstitielle (osimertinib, trastuzumab déruxtécan), hypercholestérolémie et troubles cognitifs (lorlatinib), toxicité hépatique (alectinib, pralsétinib), éruption acnéiforme et diarrhée (inhibiteurs d'EGFR de 1re et 2e génération).
Radiothérapie
| Indication | Dose totale | Fractionnement | Précisions |
|---|---|---|---|
| Stade I inopérable — SBRT périphérique | 54 Gy | 3 fractions de 18 Gy | BED10 ≥ 100 Gy ; alternative 48–50 Gy en 4 à 5 fractions |
| Stade I — SBRT centrale ou ultra-centrale | 50–60 Gy | 5 à 8 fractions | Schémas allongés pour protéger l'arbre bronchique |
| Stade III non résécable — radiochimiothérapie | 60 Gy | 30 fractions de 2 Gy (6 semaines) | Concomitant, suivi de durvalumab · PACIFIC |
| Post-opératoire (PORT) | 50–54 Gy | 25 à 27 fractions | Non systématique si pN2 (essai Lung ART négatif) ; réservée aux marges envahies |
| Palliative thoracique | 20 Gy ou 30 Gy | 5 fractions ou 10 fractions (ou 17 Gy en 2 fractions) | Hémoptysie, douleur, syndrome cave |
| Métastases cérébrales — radiochirurgie | 18–24 Gy | 1 fraction (selon le diamètre) | Jusqu'à 4 à 10 lésions |
| Encéphale in toto | 30 Gy | 10 fractions | Épargne hippocampique + mémantine |
| Oligométastases | 24–54 Gy | 1 à 8 fractions selon le site | SABR-COMET |
Contraintes principales : poumons (moins le GTV) V20 < 35 % et dose moyenne < 20 Gy, moelle Dmax < 45–50 Gy, œsophage V60 < 17 %, cœur dose moyenne < 20 Gy et V40 < 80 %, plexus brachial Dmax < 66 Gy. En SBRT, l'arbre bronchique proximal et les gros vaisseaux imposent des schémas plus étalés (risque d'hémorragie fatale).
⭐ Points clés à retenir ▾
- Le tabac reste la cause dominante ; l'adénocarcinome prédomine, y compris chez le non-fumeur porteur d'altérations ciblables.
- Profilage moléculaire complet + PD-L1 obligatoires en situation avancée : une cible (EGFR, ALK, ROS1, KRAS G12C…) prime sur l'immunothérapie.
- Stades I-II : chirurgie (lobectomie + curage) ; osimertinib adjuvant si EGFR (ADAURA), atézolizumab si PD-L1+ (IMpower010).
- Chimio-immunothérapie néo-adjuvante (CheckMate 816) pour les résécables ; stade III non résécable = radiochimio + durvalumab (PACIFIC).
- Métastatique sans cible : chimio-immunothérapie (KEYNOTE-189) ou pembrolizumab seul si PD-L1 ≥ 50 % (KEYNOTE-024).
❓ QCM — 10 questions ▾
Q1. Un patient présente un adénocarcinome bronchique de stade IIIA réséqué avec mutation EGFR del19. Quel traitement adjuvant est validé ?
Q2. Stade III non résécable, patient en bon état général, sans altération ciblable. Après radiochimiothérapie concomitante sans progression, quelle stratégie ?
Q3. Adénocarcinome métastatique, PD-L1 à 60 %, aucune altération oncogénique ciblable. Quelle option de 1re ligne est directement soutenue par KEYNOTE-024 ?
Q4. Après radiochimiothérapie concomitante d'un stade III non résécable, sans progression au bilan de réévaluation, que proposez-vous ?
Q5. Quelle est la modalité de l'osimertinib adjuvant selon l'essai ADAURA ?
Q6. Patient de 78 ans, BPCO sévère (VEMS 38 %), nodule périphérique de 22 mm, TEP-TDM cN0 M0. Chirurgie récusée. Quel traitement proposez-vous ?
Q7. Adénocarcinome métastatique avec délétion de l'exon 19 d'EGFR et PD-L1 à 80 %. Quelle première ligne ?
Q8. Sous pembrolizumab, apparition d'une dyspnée avec infiltrats en verre dépoli bilatéraux, sans fièvre ni germe identifié. Quelle conduite ?
Q9. Progression après chimio-immunothérapie chez un patient dont la tumeur porte une mutation KRAS G12C. Quelle option ciblée existe ?
Q10. Lors de la planification d'une radiochimiothérapie thoracique à 60 Gy, quelle contrainte pulmonaire est classiquement retenue ?
🩺 Cas cliniques progressifs ▾
Cinq situations cliniques déroulées étape par étape. Chaque réponse débloque l'étape suivante, qui apporte de nouvelles données (bilan, biologie moléculaire, évolution). Répondez avant de poursuivre.
Nodule pulmonaire chez un patient inopérable
Homme de 76 ans, tabagique sevré (50 paquets-années), BPCO stade GOLD 3 (VEMS 40 %). Scanner : nodule spiculé de 21 mm du lobe supérieur droit, périphérique. Pas d'adénopathie médiastinale.
-
Étape 1 · Bilan
Q1. Quel examen est indispensable avant toute décision thérapeutique ?
La TEP-TDM est indispensable pour la stadification ganglionnaire médiastinale et la recherche de métastases à distance. L'IRM cérébrale est recommandée dès le stade II, et systématique dans l'adénocarcinome. Les explorations fonctionnelles respiratoires complètent le bilan pour évaluer l'opérabilité. -
Étape 2 · Stadification
Résultats : hyperfixation du nodule (SUVmax 8,4), aucune fixation médiastinale ni à distance. IRM cérébrale normale. Le stade est cT1c cN0 cM0, soit stade IA3. La chirurgie est récusée par les explorations fonctionnelles et l'avis d'anesthésie.
Q2. Quel traitement local proposez-vous ?
Pour une lésion périphérique de stade I chez un patient non opérable, la SBRT à 54 Gy en 3 fractions (BED10 de 151 Gy) offre un contrôle local supérieur à 90 %. La radiothérapie normofractionnée à 60 Gy donne un contrôle local nettement inférieur. Aucun traitement systémique n'est indiqué à ce stade. -
Étape 3 · Preuve histologique
Difficulté : la biopsie transthoracique est jugée à risque élevé de pneumothorax compte tenu de l'emphysème sévère.
Q3. Peut-on traiter sans preuve histologique ?
La preuve histologique reste la règle. Une SBRT sans histologie est acceptée par les référentiels dans des situations sélectionnées : nodule spiculé croissant, franchement hypermétabolique, chez un patient à risque de biopsie élevé, après décision de réunion de concertation pluridisciplinaire et information du patient. -
Étape 4 · Après traitement
Six mois après la SBRT : apparition d'une opacité en bande au contact de la zone traitée, asymptomatique, sans syndrome inflammatoire.
Q4. Quelle est votre interprétation ?
Les remaniements fibreux post-SBRT sont fréquents et peuvent mimer une récidive pendant 12 à 24 mois. Les signes évocateurs de récidive sont l'augmentation de volume au-delà de 12 mois, le bombement de la lésion, la perte du bronchogramme aérien et une hyperfixation croissante en TEP (SUVmax > 5). Le suivi rapproché est la règle avant tout geste. -
Étape 5 · Évolution
À 26 mois : apparition d'une adénopathie hilaire droite de 18 mm hyperfixante (SUVmax 9). Biopsie sous échoendoscopie bronchique : adénocarcinome. Pas d'autre site.
Q5. Quel bilan moléculaire demandez-vous ?
Tout adénocarcinome pulmonaire avancé doit bénéficier d'un panel moléculaire large (idéalement par séquençage haut débit) et d'une évaluation de PD-L1 : ces résultats déterminent le choix de première ligne. L'âge n'est pas un critère d'exclusion — les thérapies ciblées orales sont souvent mieux tolérées que la chimiothérapie chez le sujet âgé. -
Étape 6 · Décision
Résultats : aucune altération ciblable, PD-L1 à 65 %. État général OMS 1, fonction respiratoire limitée. La maladie reste localisée au hile droit.
Q6. Quelle stratégie retenez-vous ?
Devant une récidive ganglionnaire isolée avec PD-L1 fort, le pembrolizumab en monothérapie (200 mg toutes les 3 semaines) est validé par KEYNOTE-024 et particulièrement adapté à un patient fragile. Un traitement local complémentaire peut être discuté. Le cisplatine est mal toléré à cet âge avec cette fonction respiratoire ; l'osimertinib n'a aucun sens sans mutation EGFR.
Synthèse du cas 1
Stade I inopérable : TEP-TDM et IRM cérébrale, SBRT à BED10 ≥ 100 Gy, tolérance d'une abstention histologique dans des cas très sélectionnés, distinction entre fibrose post-radique et récidive, panel moléculaire large à la rechute quel que soit l'âge.
Stade III non résécable
Femme de 61 ans, tabagique active. Carcinome épidermoïde du lobe supérieur gauche de 55 mm avec adénopathies médiastinales homolatérales (station 4L et 7) prouvées par échoendoscopie. Pas de métastase. Stade IIIB (cT3 cN2 M0). OMS 1, perte de poids de 4 kg.
-
Étape 1 · Stratégie
Q1. Quel traitement de référence proposez-vous ?
Le stade III non résécable relève de la radiochimiothérapie concomitante, supérieure au traitement séquentiel et à la radiothérapie seule. La concomitance impose un état général conservé et une fonction respiratoire compatible avec les contraintes dosimétriques. -
Étape 2 · Prescription
Planification : la dosimétrie est acceptable (V20 pulmonaire à 29 %, dose moyenne 16 Gy, moelle Dmax 43 Gy).
Q2. Quelle prescription retenez-vous ?
La dose de référence est de 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy. L'essai RTOG 0617 a montré qu'une escalade à 74 Gy dégradait la survie (toxicité cardiaque et œsophagienne). Les schémas concomitants classiques sont cisplatine-étoposide ou carboplatine-paclitaxel hebdomadaire. La SBRT ne s'applique pas à une maladie ganglionnaire étendue. -
Étape 3 · Toxicité aiguë
À la quatrième semaine : odynophagie importante limitant l'alimentation solide, perte de 3 kg supplémentaires.
Q3. Quelle est la cause la plus probable et la conduite ?
L'œsophagite est la toxicité aiguë dominante de la radiochimiothérapie thoracique (l'œsophage traverse le volume cible médiastinal). Elle se gère par antalgiques y compris opioïdes, protecteurs muqueux, prise en charge nutritionnelle et traitement d'une candidose surajoutée fréquente. L'interruption du traitement dégrade le contrôle tumoral et doit être évitée autant que possible. -
Étape 4 · Consolidation
Réévaluation à 4 semaines de la fin : réponse partielle, pas de progression. PD-L1 tumoral à 15 %.
Q4. Quelle est la suite du traitement et sa durée ?
Le schéma PACIFIC prévoit le durvalumab en consolidation pendant 12 mois, débuté dans les 6 semaines suivant la fin de la radiochimiothérapie. Un seuil de PD-L1 n'est pas requis en pratique européenne au-delà de 1 %. La consolidation par chimiothérapie supplémentaire n'apporte aucun bénéfice. -
Étape 5 · Complication tardive
Au troisième mois de durvalumab : toux et dyspnée d'aggravation progressive, SpO₂ 93 %. Scanner : verre dépoli débordant largement le volume irradié, atteignant le poumon controlatéral.
Q5. Quelle est votre hypothèse principale ?
Le débordement au-delà du volume irradié et l'atteinte controlatérale orientent vers une pneumopathie immuno-induite plutôt que vers une pneumopathie radique (qui épouse les isodoses). L'association irradiation puis anti-PD-L1 majore ce risque. Conduite : suspension, corticothérapie 1 à 2 mg/kg/j, exclusion d'une cause infectieuse. -
Étape 6 · Suivi
Après résolution : le durvalumab est définitivement arrêté (grade 3). La patiente est en réponse partielle stable et souhaite connaître les modalités de surveillance.
Q6. Quelle surveillance proposez-vous et quelle mesure associée est prioritaire ?
La surveillance repose sur le scanner thoracique (avec injection) tous les 3 à 6 mois les deux premières années puis annuellement, en raison du risque de rechute et de second cancer. Le sevrage tabagique reste une intervention majeure : il améliore la survie, réduit la toxicité des traitements et le risque de seconde tumeur. Les marqueurs tumoraux n'ont pas de place dans le suivi.
Synthèse du cas 2
Stade III non résécable : radiochimiothérapie concomitante à 60 Gy en 30 fractions (pas d'escalade au-delà, RTOG 0617), gestion de l'œsophagite sans interruption, durvalumab en consolidation 12 mois (PACIFIC), vigilance sur la pneumopathie immuno-induite majorée par l'irradiation, sevrage tabagique intégré au suivi.
Adénocarcinome EGFR muté métastatique
Femme de 54 ans, non fumeuse, d'origine asiatique. Dyspnée et douleur thoracique. Scanner : masse du lobe inférieur droit de 40 mm, épanchement pleural, multiples nodules pulmonaires bilatéraux, lésions osseuses. Biopsie : adénocarcinome, TTF-1 positif.
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Étape 1 · Biologie moléculaire
Q1. Quel profil moléculaire suspectez-vous en priorité dans ce contexte ?
Le terrain — femme, non fumeuse, origine est-asiatique, adénocarcinome — est classiquement associé aux mutations d'EGFR (jusqu'à 50 % dans cette population contre 10 à 15 % en Europe). À l'inverse, KRAS G12C est fortement lié au tabagisme. Le panel moléculaire complet reste néanmoins indispensable. -
Étape 2 · Première ligne
Résultat : délétion de l'exon 19 d'EGFR. PD-L1 à 45 %. IRM cérébrale : deux lésions infracentimétriques asymptomatiques.
Q2. Quel traitement de première ligne ?
L'essai FLAURA a établi l'osimertinib (80 mg/j) comme référence de première ligne : meilleure survie sans progression et survie globale que les inhibiteurs de 1re génération, et surtout excellente pénétration du système nerveux central — ce qui permet ici de différer l'irradiation cérébrale pour des lésions asymptomatiques. -
Étape 3 · Métastases osseuses
Complément : lésions lytiques costales et du bassin, douloureuses, sans risque fracturaire immédiat.
Q3. Quelles mesures spécifiques ajoutez-vous ?
Les agents ciblant l'os réduisent la fréquence des événements osseux (fractures, compression médullaire, irradiation, chirurgie). Un bilan bucco-dentaire préalable est impératif en raison du risque d'ostéonécrose de la mâchoire, et une supplémentation vitamino-calcique est associée. La radiothérapie antalgique (8 Gy en une fraction) complète la prise en charge de la douleur. -
Étape 4 · Toxicité
Après 6 semaines : éruption acnéiforme du visage et du tronc de grade 2, paronychie modérée, diarrhée occasionnelle.
Q4. Quelle conduite ?
La toxicité cutanée des inhibiteurs d'EGFR est un effet « à la cible », gérable par mesures dermatologiques (émollients, protection solaire, doxycycline 100 mg/j, dermocorticoïdes). Elle est même corrélée à l'efficacité. Il faut également surveiller l'ECG (allongement du QT) et rechercher une pneumopathie interstitielle devant tout symptôme respiratoire. -
Étape 5 · Progression
Après 20 mois : progression pulmonaire et hépatique. Rebiopsie hépatique : adénocarcinome persistant, sans transformation histologique. Séquençage : amplification de MET.
Q5. Pourquoi la rebiopsie était-elle indispensable ?
À la progression sous osimertinib, la rebiopsie recherche les mécanismes de résistance : amplification de MET (la plus fréquente, ouvrant à une association avec un inhibiteur de MET), mutations de EGFR C797S, activation de voies alternes, et surtout transformation en carcinome à petites cellules (5 à 15 %), qui impose de basculer vers un protocole platine-étoposide. La biopsie liquide est complémentaire mais moins sensible pour la transformation histologique. -
Étape 6 · Ligne suivante
Décision : après discussion, un traitement de deuxième ligne est retenu. L'état général reste bon (OMS 1).
Q6. Quelle option est la plus classique en l'absence d'essai clinique disponible ?
Après échec d'un inhibiteur d'EGFR de 3e génération, le doublet de platine avec pémétrexed reste le standard, l'inclusion dans un essai ciblant le mécanisme de résistance étant à privilégier. L'immunothérapie en monothérapie est peu efficace dans les tumeurs EGFR mutées. L'alectinib cible ALK et n'a pas d'indication ici.
Synthèse du cas 3
EGFR muté métastatique : osimertinib 80 mg/j en première ligne (FLAURA), bonne pénétration cérébrale permettant de différer l'irradiation, agents osseux systématiques si métastases osseuses, toxicité cutanée gérée sans réduire la dose, rebiopsie obligatoire à la progression (amplification de MET, C797S, transformation en carcinome à petites cellules).
Carcinome épidermoïde métastatique PD-L1 fort
Homme de 68 ans, tabagique actif (60 paquets-années), OMS 1. Carcinome épidermoïde du lobe supérieur droit avec métastases surrénaliennes bilatérales et osseuses. Aucune altération ciblable, PD-L1 à 70 %. Antécédent de polyarthrite rhumatoïde en rémission sans traitement depuis 3 ans.
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Étape 1 · Première ligne
Q1. Quelle première ligne proposez-vous ?
Avec un PD-L1 supérieur ou égal à 50 % et un bon état général, le pembrolizumab en monothérapie est validé par KEYNOTE-024 (survie médiane doublée par rapport à la chimiothérapie, avec une bien meilleure tolérance). La chimio-immunothérapie reste une alternative si la charge tumorale est menaçante. Le pémétrexed est réservé aux histologies non épidermoïdes. -
Étape 2 · Terrain auto-immun
Question soulevée en réunion : l'antécédent de polyarthrite rhumatoïde contre-indique-t-il l'immunothérapie ?
Q2. Quelle est votre position ?
Les maladies auto-immunes contrôlées ne contre-indiquent pas formellement les anti-PD-1 : le risque de poussée est réel (environ 30 %) mais généralement gérable, et le bénéfice antitumoral l'emporte souvent. Les contre-indications relatives fortes sont les maladies actives sévères, celles nécessitant plus de 10 mg/j de prednisone, et les antécédents de myasthénie ou d'encéphalite auto-immune. -
Étape 3 · Première réévaluation
Scanner à 8 semaines : augmentation de 20 % de la masse pulmonaire et apparition d'un petit nodule, mais le patient va nettement mieux (disparition des douleurs, reprise de 3 kg).
Q3. Comment interprétez-vous cette situation ?
La pseudo-progression (infiltrat inflammatoire majorant transitoirement la taille des lésions) concerne moins de 10 % des patients sous immunothérapie et justifie les critères iRECIST : une progression radiologique doit être confirmée par une imagerie ultérieure lorsque le patient reste cliniquement stable ou amélioré. À l'inverse, l'hyperprogression s'accompagne d'une dégradation clinique rapide. -
Étape 4 · Toxicité
Au sixième mois : diarrhée à 7 selles par jour avec douleurs abdominales, sans fièvre. Coproculture et recherche de Clostridioides difficile négatives.
Q4. Quelle est votre conduite ?
Une diarrhée de plus de 6 selles par jour au-dessus de la normale correspond à un grade 3 : elle impose la suspension de l'immunothérapie, une corticothérapie forte dose, une exploration endoscopique et, en l'absence de réponse en 72 heures, un anti-TNF (infliximab) ou du védolizumab. Le lopéramide seul est dangereux dans une colite immuno-induite (risque de mégacôlon et de perforation). -
Étape 5 · Suite
Après résolution : le patient reste en réponse partielle. La colite a régressé complètement en 4 semaines sous corticothérapie dégressive.
Q5. Peut-on reprendre le pembrolizumab ?
Après une toxicité de grade 3, la réintroduction se discute individuellement en tenant compte du bénéfice tumoral, de la sévérité initiale et de la disponibilité d'alternatives. Les colites sévères font souvent retenir un arrêt définitif. Il n'existe pas de réduction de dose validée pour les anti-PD-1 (relation dose-toxicité non linéaire), et le passage à un autre anti-PD-1 n'élimine pas le risque de récidive. -
Étape 6 · Évolution
Un an plus tard : progression osseuse isolée avec douleur rachidienne dorsale mécanique, sans déficit neurologique. Le reste de la maladie est contrôlé.
Q6. Quelle stratégie privilégiez-vous ?
Devant une progression osseuse isolée symptomatique, le traitement local antalgique est prioritaire : 8 Gy en une fraction est aussi efficace que les schémas fractionnés sur la douleur. Une bascule vers une chimiothérapie de deuxième ligne (docétaxel ± nintédanib, ou doublet de platine si non reçu) est discutée selon l'étendue de la progression et l'état général.
Synthèse du cas 4
Épidermoïde PD-L1 ≥ 50 % : pembrolizumab en monothérapie, maladie auto-immune contrôlée non contre-indicatrice, critères iRECIST devant une pseudo-progression, colite de grade 3 traitée par corticoïdes puis infliximab si résistance, traitement local des progressions osseuses symptomatiques.
Stade résécable et stratégie péri-opératoire
Homme de 63 ans, ancien fumeur, OMS 0. Adénocarcinome du lobe inférieur gauche de 45 mm avec une adénopathie hilaire (station 10) fixante. Échoendoscopie médiastinale négative. Stade cT2b cN1 M0 (stade IIB). Pas d'altération ciblable, PD-L1 à 30 %.
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Étape 1 · Stratégie
Q1. Quelle option péri-opératoire est validée dans cette situation ?
L'essai CheckMate 816 a validé le nivolumab (360 mg) associé à un doublet de platine pendant 3 cycles avant la chirurgie : le taux de réponse pathologique complète passe de 2 à 24 % et la survie sans événement est significativement améliorée. Les schémas strictement péri-opératoires (néo-adjuvant puis adjuvant) se sont depuis développés. -
Étape 2 · Chirurgie
Après 3 cycles : réponse partielle nette. Le bilan fonctionnel autorise une lobectomie.
Q2. Quel geste chirurgical et quel curage sont attendus ?
La lobectomie avec curage ganglionnaire médiastinal (au moins trois stations médiastinales dont la station 7) est le geste de référence : le curage conditionne la stadification pathologique et donc la décision adjuvante. La segmentectomie n'est validée que pour les petites tumeurs périphériques (≤ 2 cm) de stade IA. La pneumonectomie n'est réservée qu'aux situations où la lobectomie est impossible. -
Étape 3 · Anatomopathologie
Pièce opératoire : résidu tumoral viable de 15 % du lit tumoral, 1 ganglion hilaire envahi sur 14 prélevés (ypT1b ypN1), résection R0.
Q3. Que signifie la « réponse pathologique majeure » et quelle est sa valeur ?
La réponse pathologique majeure est définie par un résidu tumoral viable inférieur ou égal à 10 % ; la réponse complète correspond à l'absence de cellule viable. Ces critères, évalués sur la pièce opératoire, sont fortement corrélés à la survie et servent de critères de jugement intermédiaires dans les essais néo-adjuvants. Ici, 15 % de résidu ne remplit pas ce critère. -
Étape 4 · Radiothérapie post-opératoire
Question : l'atteinte ganglionnaire hilaire justifie-t-elle une irradiation post-opératoire ?
Q4. Quelle est la position actuelle ?
L'essai Lung ART n'a pas démontré de bénéfice en survie sans maladie de l'irradiation médiastinale post-opératoire après résection complète d'un pN2, au prix d'une toxicité cardio-pulmonaire réelle. La radiothérapie post-opératoire (50 à 54 Gy) est donc réservée aux résections incomplètes ou aux situations très sélectionnées discutées en réunion de concertation. -
Étape 5 · Traitement adjuvant
Suites simples. Le patient récupère bien, OMS 0 à 6 semaines.
Q5. Quel traitement adjuvant discutez-vous ?
La stratégie adjuvante dépend du schéma péri-opératoire choisi : dans CheckMate 816, aucun traitement adjuvant n'était prévu, tandis que les schémas péri-opératoires plus récents poursuivent l'anti-PD-1 après la chirurgie. L'atézolizumab adjuvant (IMpower010) concerne les stades II-IIIA PD-L1 ≥ 1 % après chimiothérapie adjuvante. L'osimertinib exige une mutation EGFR, et PACIFIC s'applique aux stades III non opérés. L'irradiation cérébrale prophylactique n'existe que dans le carcinome à petites cellules. -
Étape 6 · Surveillance
À 18 mois : le patient est asymptomatique et demande si un dépistage particulier doit être poursuivi, d'autant qu'il a repris le tabac occasionnellement.
Q6. Quel message et quel suivi ?
Après résection, la surveillance repose sur un scanner thoracique tous les 6 mois pendant 2 à 3 ans puis annuel à vie, en raison d'un risque de second cancer primitif d'environ 1 à 2 % par an. La radiographie est insuffisante. Le sevrage tabagique est l'intervention la plus rentable : il réduit à la fois le risque de rechute, celui de second cancer et la mortalité non liée au cancer.
Synthèse du cas 5
Stade résécable : chimio-immunothérapie néo-adjuvante (CheckMate 816), lobectomie avec curage médiastinal d'au moins 3 stations, réponse pathologique majeure définie par ≤ 10 % de résidu viable, radiothérapie post-opératoire abandonnée en routine après Lung ART, surveillance scanographique prolongée et sevrage tabagique.
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📚 Références & essais fondateurs ▾
- ADAURA — Wu YL, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med 2020. PMID 32955177
- IMpower010 — Felip E, et al. Atézolizumab adjuvant après chimiothérapie, CBNPC réséqué. Lancet 2021. PMID 34555333
- CheckMate 816 — Forde PM, et al. Nivolumab + chimiothérapie néo-adjuvante, CBNPC résécable. N Engl J Med 2022. PMID 35403841
- PACIFIC — Antonia SJ, et al. Durvalumab après radiochimiothérapie, stade III. N Engl J Med 2017. PMID 28885881
- KEYNOTE-189 — Gandhi L, et al. Pembrolizumab + chimiothérapie, CBNPC non-épidermoïde métastatique. N Engl J Med 2018. PMID 29658856
- KEYNOTE-024 — Reck M, et al. Pembrolizumab 1re ligne, PD-L1 ≥ 50 %. N Engl J Med 2016. PMID 27718847
- FLAURA — Soria JC, et al. Osimertinib 1re ligne, CBNPC EGFR-muté. N Engl J Med 2018. PMID 29151359
- Référentiels ESMO et NCCN NSCLC (versions à jour) — recommandations de pratique clinique.