📊 Épidémiologie & facteurs de risque ▾
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme (environ 1 femme sur 8 au cours de la vie dans les pays occidentaux) et la première cause de mortalité par cancer chez la femme dans le monde. L'incidence augmente avec l'âge ; l'âge médian au diagnostic se situe autour de 63 ans. Moins de 1 % des cas surviennent chez l'homme.
Facteurs de risque
- Hormonaux / reproductifs : puberté précoce, ménopause tardive, nulliparité ou première grossesse tardive, absence d'allaitement, traitement hormonal substitutif combiné, contraception œstroprogestative (effet modeste).
- Génétiques : mutations BRCA1 et BRCA2 (risque cumulé 60–70 %), PALB2, TP53 (Li-Fraumeni), PTEN (Cowden), CDH1 (carcinome lobulaire). Antécédents familiaux au 1er degré.
- Densité mammaire élevée, antécédent d'hyperplasie atypique ou de carcinome in situ, irradiation thoracique (lymphome dans l'enfance).
- Mode de vie : alcool, surpoids/obésité post-ménopausique, sédentarité.
Une consultation d'oncogénétique est indiquée devant un cancer avant 40–50 ans, un cancer triple négatif avant 60 ans, des antécédents familiaux évocateurs, un cancer bilatéral, ou une origine ashkénaze — car le statut BRCA conditionne chirurgie prophylactique, inhibiteurs de PARP et dépistage familial.
🧬 Anatomopathologie & biologie moléculaire ▾
Plus de 80 % sont des carcinomes canalaires (non spécifiques / NST), ~10 % des carcinomes lobulaires infiltrants (perte de E-cadhérine, croissance en file indienne, difficulté d'imagerie, tropisme métastatique particulier : péritoine, os, tube digestif). Grade histopronostique de Scarff-Bloom-Richardson (Elston-Ellis).
Marqueurs déterminants (IHC)
| Sous-type | RH | HER2 | Ki-67 | Traitement dominant |
|---|---|---|---|---|
| Luminal A | RE+ / RP+ fort | négatif | bas | Hormonothérapie |
| Luminal B | RE+ | ± | élevé | Hormonothérapie ± chimio ± anti-HER2 |
| HER2 enrichi | négatif | surexprimé/amplifié | élevé | Chimio + double blocage HER2 |
| Triple négatif | négatif | négatif | élevé | Chimio ± immunothérapie ± PARP |
HER2 : IHC 0/1+ négatif, 3+ positif, 2+ → FISH. La catégorie émergente « HER2-low » (IHC 1+ ou 2+/FISH−) ouvre l'accès au trastuzumab déruxtécan en situation métastatique.
Signatures génomiques (Oncotype DX — score de récidive, MammaPrint) : aide à la décision de chimiothérapie adjuvante dans les cancers RH+/HER2− sans envahissement ganglionnaire ou pN1 limité.
L'essai TAILORx a montré que la majorité des femmes RH+/HER2−/pN0 avec un score Oncotype 11–25 ne tirent pas de bénéfice de la chimiothérapie ajoutée à l'hormonothérapie (bénéfice possible chez les <50 ans avec score 16–25).
🩺 Présentation clinique & diagnostic ▾
Découverte le plus souvent par dépistage mammographique (asymptomatique) ou par nodule palpable dur, irrégulier, fixé. Signes d'alerte : rétraction cutanée ou mamelonnaire, écoulement uni-pore sanglant, « peau d'orange » (inflammatoire), adénopathie axillaire. La maladie de Paget du mamelon (eczéma unilatéral) traduit un carcinome sous-jacent.
Triple diagnostic (« triple test »)
- Clinique : examen bilatéral des seins et des aires ganglionnaires.
- Imagerie : mammographie + échographie (± IRM mammaire si sein dense, carcinome lobulaire, statut BRCA, discordance). Classification ACR / BI-RADS.
- Histologie : microbiopsie percutanée (jamais cytoponction seule pour une lésion suspecte) avec détermination RE, RP, HER2, Ki-67 sur la pièce.
📐 Bilan d'extension & stadification ▾
Stadification TNM (AJCC 8e édition), désormais couplée à un stade pronostique intégrant grade, RE, RP, HER2 et signatures génomiques.
| Catégorie | Définition (synthèse) |
|---|---|
| Tis | Carcinome in situ (CCIS) / Paget sans tumeur invasive |
| T1 | ≤ 20 mm (T1mi ≤ 1 mm) |
| T2 | > 20 et ≤ 50 mm |
| T3 | > 50 mm |
| T4 | Extension paroi (T4a), peau/œdème/ulcération (T4b), les deux (T4c), inflammatoire (T4d) |
| N1–N3 | Axillaires mobiles → fixes / mammaires internes / sus- ou sous-claviculaires |
| M1 | Métastases à distance (os, foie, poumon, cerveau) |
Bilan d'extension réservé aux stades localement avancés / cliniquement N+ ou symptomatiques : TDM thoraco-abdomino-pelvien + scintigraphie osseuse, ou TEP-TDM au 18F-FDG. Pas de bilan systématique dans les petits stades précoces asymptomatiques.
💊 Prise en charge par stade & situation ▾
Chirurgie
Traitement conservateur (tumorectomie + radiothérapie) chaque fois que possible, sinon mastectomie (± reconstruction). Évaluation axillaire par ganglion sentinelle ; le curage axillaire est de plus en plus limité (essais ACOSOG Z0011, SENOMAC) même en cas de faible atteinte sentinelle chez des patientes conservatrices.
Radiothérapie
Systématique après traitement conservateur : 40,05 Gy en 15 fractions de 2,67 Gy sur 3 semaines (hypofractionnement devenu standard), ou 26 Gy en 5 fractions (FAST-Forward), avec surimpression du lit tumoral de 10 à 16 Gy en cas de facteurs de risque. Après mastectomie si T3-T4, N+ ou marges limites : 40,05 Gy en 15 fractions (ou 50 Gy en 25 fractions) sur la paroi. Irradiation ganglionnaire selon l'atteinte, aux mêmes doses. Contraintes : cœur Dmoyenne < 4 Gy, poumon homolatéral V20 < 30 %.
Traitement systémique selon le sous-type
- RH+ / HER2− : hormonothérapie adjuvante 5 à 10 ans — tamoxifène 20 mg/j PO en pré-ménopause ; anastrozole 1 mg/j ou létrozole 2,5 mg/j ou exémestane 25 mg/j en post-ménopause, ± suppression ovarienne (goséréline 3,6 mg SC tous les 28 jours) si haut risque. Abémaciclib 150 mg × 2/j PO pendant 2 ans (inhibiteur de CDK4/6) en association si N+ à haut risque (essai monarchE). Chimiothérapie selon grade, atteinte ganglionnaire et signature génomique.
- HER2+ : chimiothérapie + trastuzumab (8 mg/kg de charge puis 6 mg/kg IV toutes les 3 semaines, 1 an — ou 600 mg SC) ± pertuzumab (840 puis 420 mg IV toutes les 3 semaines) si N+. En néo-adjuvant, non-réponse (pCR non atteinte) → trastuzumab emtansine (T-DM1) 3,6 mg/kg IV toutes les 3 semaines, 14 cycles (essai KATHERINE).
- Triple négatif : chimiothérapie néo-adjuvante (paclitaxel 80 mg/m² hebdomadaire + carboplatine AUC 5 toutes les 3 semaines, puis anthracycline-cyclophosphamide) + pembrolizumab 200 mg IV toutes les 3 semaines, poursuivi en adjuvant, pour les stades II-III (essai KEYNOTE-522). Capécitabine 1 000–1 250 mg/m² × 2/j PO, J1–J14 toutes les 3 semaines, 6 à 8 cycles si maladie résiduelle (essai CREATE-X). Olaparib 300 mg × 2/j PO pendant 1 an si mutation BRCA germinale et haut risque (essai OlympiA).
Maladie métastatique
- RH+/HER2− : hormonothérapie + inhibiteur de CDK4/6 en 1re ligne — palbociclib 125 mg/j ou ribociclib 600 mg/j (3 semaines sur 4) ou abémaciclib 150 mg × 2/j (continu). Ensuite : alpélisib 300 mg/j ou capivasertib 400 mg × 2/j (4 j sur 7) + fulvestrant 500 mg IM selon les mutations (PIK3CA, AKT1, PTEN) ; élacestrant 345 mg/j, dégradeur sélectif oral des RE, si ESR1 muté.
- HER2+ : 1re ligne taxane + trastuzumab + pertuzumab ; 2e ligne trastuzumab déruxtécan 5,4 mg/kg IV toutes les 3 semaines (essai DESTINY-Breast03) ; tucatinib 300 mg × 2/j + trastuzumab + capécitabine 1 000 mg/m² × 2/j (J1–J14) si métastases cérébrales.
- TNBC : chimiothérapie ± pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines si PD-L1 (CPS ≥ 10, essai KEYNOTE-355) ; sacituzumab govitécan 10 mg/kg IV J1 et J8 toutes les 3 semaines ; PARP (olaparib 300 mg × 2/j) si BRCA muté. HER2-low : trastuzumab déruxtécan 5,4 mg/kg toutes les 3 semaines (essai DESTINY-Breast04).
💉 Doses & protocoles ▾
Support pédagogique. Posologies issues des essais pivots et des référentiels ESMO/NCCN. Vérifier systématiquement la prescription, les adaptations (fonction rénale et hépatique, âge, surface corporelle, toxicités) et les interactions dans le référentiel institutionnel avant toute application.
Chimiothérapie
| Protocole | Molécule | Dose | Voie / rythme | Durée |
|---|---|---|---|---|
| AC-T séquentiel (adjuvant / néo-adjuvant) | ||||
| AC | Doxorubicine | 60 mg/m² | IV, J1 toutes les 3 sem (ou 2 sem « dose-dense » + G-CSF) | 4 cycles |
| AC | Cyclophosphamide | 600 mg/m² | IV, J1 | 4 cycles |
| T | Paclitaxel | 80 mg/m² | IV, hebdomadaire | 12 semaines |
| T (variante) | Docétaxel | 100 mg/m² | IV, J1 toutes les 3 sem | 4 cycles |
| TC — alternative sans anthracycline (risque intermédiaire) | ||||
| TC | Docétaxel | 75 mg/m² | IV, J1 toutes les 3 sem | 4 cycles |
| TC | Cyclophosphamide | 600 mg/m² | IV, J1 | 4 cycles |
| KEYNOTE-522 — TNBC stade II-III, péri-opératoire | ||||
| Phase 1 | Paclitaxel | 80 mg/m² | IV, hebdomadaire | 12 semaines |
| Phase 1 | Carboplatine | AUC 5 | IV, toutes les 3 sem (ou AUC 1,5 hebdomadaire) | 4 cycles |
| Phase 2 | Doxorubicine ou épirubicine | 60 ou 90 mg/m² | IV, J1 toutes les 3 sem | 4 cycles |
| Phase 2 | Cyclophosphamide | 600 mg/m² | IV, J1 | 4 cycles |
| Immunothérapie | Pembrolizumab | 200 mg | IV, toutes les 3 sem (ou 400 mg / 6 sem) | 8 cycles néo-adj. + 9 adj. |
| Maladie résiduelle / métastatique | ||||
| CREATE-X | Capécitabine | 1 000–1 250 mg/m² × 2/j | PO, J1–J14 toutes les 3 sem | 6–8 cycles |
| Monothérapie | Éribuline | 1,23 mg/m² (base) | IV, J1 et J8 toutes les 3 sem | jusqu'à progression |
| Monothérapie | Gemcitabine | 1 000–1 250 mg/m² | IV, J1 et J8 toutes les 3 sem | jusqu'à progression |
Adaptations : carboplatine selon la formule de Calvert (AUC × [DFG + 25]) ; anthracyclines limitées par la dose cumulée (doxorubicine < 450–550 mg/m², épirubicine < 900 mg/m²) avec évaluation de la FEVG ; capécitabine réduite de 25 % si clairance 30–50 mL/min et contre-indiquée < 30 mL/min ; recherche d'un déficit en DPD avant toute fluoropyrimidine.
Thérapies ciblées & anticorps
| Molécule | Cible / classe | Dose | Voie / rythme | Durée · essai |
|---|---|---|---|---|
| Trastuzumab | Anti-HER2 | 8 mg/kg puis 6 mg/kg | IV, toutes les 3 sem (dose de charge puis entretien) — ou 600 mg SC dose fixe | 1 an (adjuvant) |
| Pertuzumab | Anti-HER2 (dimérisation) | 840 mg puis 420 mg | IV, toutes les 3 sem | 1 an · APHINITY |
| Trastuzumab emtansine (T-DM1) | ADC anti-HER2 | 3,6 mg/kg | IV, toutes les 3 sem | 14 cycles · KATHERINE |
| Trastuzumab déruxtécan (T-DXd) | ADC anti-HER2 / HER2-low | 5,4 mg/kg | IV, toutes les 3 sem | jusqu'à progression · DESTINY-Breast04 |
| Sacituzumab govitécan | ADC anti-Trop-2 | 10 mg/kg | IV, J1 et J8 toutes les 3 sem | jusqu'à progression · ASCENT |
| Tucatinib | ITK anti-HER2 | 300 mg × 2/j | PO, continu (+ trastuzumab + capécitabine) | · HER2CLIMB |
| Abémaciclib | Inhibiteur CDK4/6 | 150 mg × 2/j | PO, continu (+ hormonothérapie) | 2 ans en adjuvant · monarchE |
| Palbociclib | Inhibiteur CDK4/6 | 125 mg/j | PO, 3 semaines sur 4 | métastatique |
| Ribociclib | Inhibiteur CDK4/6 | 600 mg/j | PO, 3 semaines sur 4 | métastatique (ECG : QT) |
| Olaparib | Inhibiteur de PARP | 300 mg × 2/j | PO, continu | 1 an en adjuvant · OlympiA |
| Alpélisib | Inhibiteur PI3Kα (PIK3CA muté) | 300 mg/j | PO (+ fulvestrant) | · SOLAR-1 |
| Capivasertib | Inhibiteur d'AKT | 400 mg × 2/j | PO, 4 jours sur 7 (+ fulvestrant) | · CAPItello-291 |
| Élacestrant | SERD oral (ESR1 muté) | 345 mg/j | PO, continu | · EMERALD |
Toxicités limitantes : cardiotoxicité des anti-HER2 (FEVG toutes les 3 mois), pneumopathie interstitielle du T-DXd (arrêt définitif si grade ≥ 2), neutropénie des CDK4/6 (surtout palbociclib/ribociclib), diarrhée de l'abémaciclib et du tucatinib, hyperglycémie de l'alpélisib et du capivasertib.
Hormonothérapie
| Molécule | Classe | Dose | Voie / rythme | Indication |
|---|---|---|---|---|
| Tamoxifène | SERM | 20 mg/j | PO, continu | Pré-ménopause ; 5 à 10 ans |
| Anastrozole | Anti-aromatase non stéroïdien | 1 mg/j | PO, continu | Post-ménopause |
| Létrozole | Anti-aromatase non stéroïdien | 2,5 mg/j | PO, continu | Post-ménopause |
| Exémestane | Anti-aromatase stéroïdien | 25 mg/j | PO, continu | Post-ménopause ; SOFT/TEXT avec SO |
| Goséréline | Agoniste LHRH (suppression ovarienne) | 3,6 mg | SC, tous les 28 jours | Pré-ménopause à haut risque |
| Triptoréline | Agoniste LHRH | 3,75 mg | IM, tous les 28 jours | Suppression ovarienne |
| Fulvestrant | SERD injectable | 500 mg | IM, J1, J15, puis tous les 28 jours | Métastatique |
Surveillance : densitométrie osseuse et supplémentation vitamino-calcique sous anti-aromatase ; échographie endométriale sur point d'appel sous tamoxifène (risque de cancer de l'endomètre et thrombo-embolique) ; attention aux inhibiteurs puissants du CYP2D6 (paroxétine, fluoxétine) qui réduisent l'activation du tamoxifène.
Radiothérapie
| Indication | Dose totale | Fractionnement | Volume cible |
|---|---|---|---|
| Sein après chirurgie conservatrice | 40,05 Gy | 15 fractions de 2,67 Gy (3 semaines) | Glande mammaire entière |
| Idem, schéma ultra-hypofractionné | 26 Gy | 5 fractions de 5,2 Gy (1 semaine) | Glande mammaire entière · FAST-Forward |
| Surimpression du lit tumoral | 10–16 Gy | 4 à 8 fractions (ou intégrée simultanée) | Lit opératoire + marge (clips) |
| Irradiation partielle accélérée | 40 Gy | 15 fractions (IMPORT LOW) ou 30 Gy en 5 fractions | Lit tumoral + marge, bas risque > 50 ans |
| Paroi thoracique après mastectomie | 40,05 Gy ou 50 Gy | 15 fractions de 2,67 Gy ou 25 fractions de 2 Gy | Paroi ± cicatrice (bolus si effraction cutanée) |
| Aires ganglionnaires | 40,05–50 Gy | 15 à 25 fractions | Sus-claviculaire, axillaire, mammaire interne selon l'atteinte |
| Métastases osseuses antalgiques | 8 Gy ou 20 Gy | 1 fraction ou 5 fractions de 4 Gy | Site symptomatique |
| Oligométastases (SBRT) | 24–30 Gy | 3 fractions | Lésion isolée · SABR-COMET |
| Métastases cérébrales | 20–30 Gy ou 18–24 Gy | 5 à 10 fractions (encéphale in toto) ou radiochirurgie en 1 fraction | Encéphale entier avec épargne hippocampique, ou lésions ciblées |
Contraintes principales aux organes à risque : cœur Dmoyenne < 4 Gy (viser < 2 Gy pour un sein gauche, blocage inspiratoire profond), IVA Dmoyenne aussi basse que possible, poumon homolatéral V20 < 30 %, sein controlatéral Dmoyenne < 3 Gy, moelle Dmax < 45 Gy en cas d'irradiation ganglionnaire.
⭐ Points clés à retenir ▾
- Trois grandes familles thérapeutiques selon RE/RP et HER2 : hormonodépendant, HER2+, triple négatif — la biologie prime sur la taille.
- Le ganglion sentinelle a supplanté le curage axillaire systématique ; désescalade chirurgicale confirmée par Z0011 et SENOMAC.
- CDK4/6 (abémaciclib) en adjuvant pour le RH+ N+ à haut risque ; olaparib adjuvant si BRCA muté (OlympiA).
- KEYNOTE-522 : pembrolizumab péri-opératoire pour le TNBC stade II-III ; capécitabine si résidu (CREATE-X).
- Le concept HER2-low (DESTINY-Breast04) redéfinit l'éligibilité au trastuzumab déruxtécan.
❓ QCM — 10 questions ▾
Q1. Chez une patiente de 45 ans avec un carcinome triple négatif de stade II, quelle stratégie systématique est aujourd'hui recommandée ?
Q2. Quel marqueur définit l'éligibilité au trastuzumab déruxtécan chez une patiente jusque-là considérée « HER2 négatif » ?
Q3. Une patiente RH+/HER2−, pN0, avec un score Oncotype DX de 14 et âgée de 60 ans. Quelle attitude est soutenue par TAILORx ?
Q4. Patiente de 58 ans, tumeur de 18 mm, traitement conservateur, ganglion sentinelle avec 1 macro-métastase sur 2 prélevés. Quelle attitude axillaire ?
Q5. Quelle est la posologie du trastuzumab adjuvant par voie intraveineuse ?
Q6. Sous trastuzumab déruxtécan, une patiente présente une toux sèche et une dyspnée d'effort avec verre dépoli bilatéral au scanner. Quelle est la conduite ?
Q7. Quel est le schéma d'irradiation mammaire aujourd'hui standard après chirurgie conservatrice ?
Q8. Une tumeur mammaire de croissance en file indienne, mal visible en mammographie, sans expression de la E-cadhérine. De quel type histologique s'agit-il ?
Q9. Chez une patiente porteuse d'une mutation BRCA1 germinale avec un cancer triple négatif à haut risque, quelle est la modalité de l'olaparib adjuvant selon OlympiA ?
Q10. Chez une patiente RH+/HER2− métastatique en progression sous inhibiteur de CDK4/6, la biologie moléculaire retrouve une mutation PIK3CA. Quelle association proposer et quelle toxicité surveiller en priorité ?
🩺 Cas cliniques progressifs ▾
Cinq situations cliniques déroulées étape par étape. Chaque réponse débloque l'étape suivante, qui apporte de nouvelles données (bilan, anatomopathologie, évolution). Répondez avant de poursuivre.
Micro-calcifications de découverte mammographique
Femme de 57 ans, ménopausée, sans antécédent. Mammographie de dépistage : foyer de micro-calcifications fines et pléomorphes de 12 mm du quadrant supéro-externe gauche, classé ACR 4. Examen clinique et aires ganglionnaires normaux.
-
Étape 1 · Diagnostic
Q1. Quel geste diagnostique proposez-vous en première intention ?
Un foyer de micro-calcifications suspectes n'est pas palpable et n'est visible qu'en mammographie : la macrobiopsie stéréotaxique (type mammotome) est la technique de référence, avec pose d'un clip repère permettant un repérage ultérieur. La cytoponction, insuffisante pour distinguer in situ et infiltrant, n'a pas sa place sur une lésion suspecte. -
Étape 2 · Anatomopathologie
Résultat : carcinome canalaire in situ de haut grade avec nécrose (comédocarcinome), RE positifs à 90 %. Pas de composante infiltrante sur les prélèvements.
Q2. Quel bilan d'extension à distance réalisez-vous ?
Un carcinome in situ pur ne métastase pas : il n'y a pas d'indication de bilan d'extension. Celui-ci est réservé aux stades localement avancés, cliniquement N+ ou symptomatiques. Une IRM mammaire peut en revanche être discutée pour préciser l'étendue de la lésion avant chirurgie. -
Étape 3 · Chirurgie
Décision : tumorectomie après repérage. La lésion est finalement étendue sur 45 mm sur la pièce, avec des berges saines mais limites (1 mm en profondeur).
Q3. Concernant l'exploration axillaire dans ce carcinome in situ, que faites-vous ?
Le carcinome in situ pur n'envahit pas les ganglions, donc pas de sentinelle en règle générale. Deux exceptions : la mastectomie (le sentinelle ne pourra plus être réalisé ensuite si une composante infiltrante est découverte) et les lésions étendues de haut grade, où le risque de micro-infiltration occulte est réel — c'est le cas ici. -
Étape 4 · Radiothérapie
Suite : reprise chirurgicale des berges profondes, désormais à 6 mm. Le ganglion sentinelle est indemne. Un traitement conservateur est retenu.
Q4. Quelle irradiation prescrivez-vous ?
La radiothérapie de la glande mammaire est indiquée après tout traitement conservateur d'un carcinome in situ : elle divise par deux le risque de récidive locale (dont la moitié sous forme infiltrante). Le schéma hypofractionné 40,05 Gy en 15 fractions est le standard. Les aires ganglionnaires ne sont pas irradiées dans une maladie in situ pN0. -
Étape 5 · Traitement systémique
Réunion de concertation : discussion d'une hormonothérapie de réduction du risque. La patiente a une ostéopénie connue (T-score −1,8).
Q5. Quelle proposition est la plus adaptée ?
Dans un carcinome in situ RE positif, l'hormonothérapie (tamoxifène 20 mg/j ou anti-aromatase 5 ans) réduit le risque de récidive homolatérale et de second cancer controlatéral, sans bénéfice démontré en survie globale : la décision est partagée. L'ostéopénie oriente plutôt vers le tamoxifène, ou impose une surveillance densitométrique et une supplémentation sous anti-aromatase. Ni chimiothérapie, ni anti-HER2, ni PARP dans une maladie in situ. -
Étape 6 · Surveillance
À 4 ans : la patiente est asymptomatique. Elle demande à quel rythme se poursuit la surveillance et si un scanner annuel est utile.
Q6. Quelle surveillance est recommandée ?
La surveillance repose sur l'examen clinique et la mammographie annuelle (± échographie si sein dense). Aucune imagerie systémique ni aucun marqueur tumoral n'a démontré de bénéfice en survie chez une patiente asymptomatique : ils multiplient les faux positifs et l'anxiété.
Synthèse du cas 1
Carcinome canalaire in situ : diagnostic par macrobiopsie stéréotaxique, pas de bilan d'extension, pas de sentinelle sauf mastectomie ou lésion étendue de haut grade, radiothérapie systématique après traitement conservateur, hormonothérapie de réduction du risque discutée si RE positifs, surveillance clinique et mammographique.
Carcinome triple négatif chez une femme jeune
Femme de 38 ans, nulligeste, découvre une masse du sein droit de 35 mm, dure et mobile. Sa mère a eu un cancer de l'ovaire à 52 ans. Biopsie : carcinome canalaire infiltrant grade 3, RE 0 %, RP 0 %, HER2 score 0, Ki-67 70 %. Échographie axillaire : adénopathie suspecte biopsiée, positive.
-
Étape 1 · Stratégie
Q1. Quelle séquence thérapeutique proposez-vous ?
Il s'agit d'un cancer triple négatif de stade II (cT2 cN1). Le schéma KEYNOTE-522 — chimiothérapie néo-adjuvante à base de carboplatine, taxane et anthracycline associée au pembrolizumab, puis pembrolizumab adjuvant — est le standard pour les stades II-III. L'approche néo-adjuvante permet en outre d'évaluer la réponse in vivo, information pronostique majeure et déterminante pour la suite. -
Étape 2 · Posologies
Protocole retenu : KEYNOTE-522. La patiente demande le détail du traitement.
Q2. Quelle proposition décrit correctement les doses de la première phase ?
Phase 1 : paclitaxel 80 mg/m² hebdomadaire pendant 12 semaines + carboplatine AUC 5 toutes les 3 semaines (ou AUC 1,5 hebdomadaire) + pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Phase 2 : anthracycline (doxorubicine 60 mg/m² ou épirubicine 90 mg/m²) + cyclophosphamide 600 mg/m² toutes les 3 semaines, 4 cycles, toujours avec le pembrolizumab. Aucun anti-HER2 ici : HER2 score 0. -
Étape 3 · Oncogénétique
Consultation d'oncogénétique : mutation germinale pathogène de BRCA1 identifiée.
Q3. Quelle conséquence immédiate cette découverte a-t-elle ?
Le statut BRCA1 modifie la prise en charge à trois niveaux : chirurgical (mastectomie bilatérale de réduction du risque à discuter, annexectomie prophylactique vers 35-40 ans), thérapeutique (olaparib adjuvant selon OlympiA si haut risque résiduel, sensibilité aux sels de platine et aux PARP en situation avancée) et familial (dépistage des apparentés). Rien n'impose une chirurgie en urgence : la séquence néo-adjuvante reste valide. -
Étape 4 · Réponse au traitement
Après 8 cycles : mastectomie avec ganglion sentinelle. La pièce montre un résidu tumoral infiltrant de 12 mm et 1 ganglion envahi sur 3 — la réponse complète histologique n'est donc pas obtenue (ypT1c ypN1).
Q4. Comment interprétez-vous ce résultat et quelle est la conséquence ?
Dans le triple négatif, l'absence de réponse complète histologique identifie un groupe à risque élevé de rechute. Deux options d'intensification : la capécitabine adjuvante (1 000–1 250 mg/m² × 2/j, J1–J14 toutes les 3 semaines, 6 à 8 cycles — essai CREATE-X) ou, chez une patiente BRCA mutée, l'olaparib 300 mg × 2/j pendant 1 an (OlympiA), qui est ici l'option privilégiée. Le pembrolizumab adjuvant est poursuivi. -
Étape 5 · Toxicité
Sous pembrolizumab adjuvant : asthénie croissante, frilosité, prise de poids. TSH à 42 mUI/L, T4 libre effondrée.
Q5. Quelle est votre conduite ?
La dysthyroïdie est l'effet indésirable immuno-induit le plus fréquent sous anti-PD-1 (souvent une thyrotoxicose transitoire suivie d'une hypothyroïdie définitive). Elle se traite par substitution hormonale simple et ne justifie ni corticothérapie ni arrêt de l'immunothérapie — contrairement aux atteintes pulmonaires, hépatiques, digestives ou neurologiques sévères. -
Étape 6 · Radiothérapie
Décision finale : indication d'irradiation après mastectomie chez cette patiente ypT1c ypN1 initialement cN1.
Q6. Quel volume et quelle dose retenez-vous ?
L'atteinte ganglionnaire (initiale et résiduelle) et le jeune âge imposent l'irradiation de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires (sus-claviculaire, ± mammaire interne), à 40,05 Gy en 15 fractions ou 50 Gy en 25 fractions. Contraintes : cœur Dmoyenne < 4 Gy, poumon homolatéral V20 < 30 %. Une irradiation de la glande mammaire n'a plus d'objet après mastectomie, et il n'existe pas d'irradiation cérébrale prophylactique dans le cancer du sein.
Synthèse du cas 2
Triple négatif stade II-III : KEYNOTE-522 en péri-opératoire, oncogénétique systématique avant 60 ans, la réponse histologique guide l'intensification adjuvante (olaparib si BRCA muté, sinon capécitabine), dysthyroïdie immuno-induite traitée sans arrêter l'anti-PD-1, irradiation pariétale et ganglionnaire si N+.
Tumeur HER2 positive localement avancée
Femme de 49 ans, masse du sein gauche de 50 mm avec adénopathies axillaires palpables. Biopsie : carcinome infiltrant grade 3, RE 5 %, RP 0 %, HER2 IHC 3+, Ki-67 60 %. Bilan d'extension négatif. FEVG initiale à 65 %.
-
Étape 1 · Traitement initial
Q1. Quel traitement de première intention proposez-vous ?
Devant une tumeur HER2+ de plus de 20 mm ou cN+, le traitement néo-adjuvant associant chimiothérapie et double blocage HER2 est le standard : il augmente le taux de réponse complète histologique, permet souvent une chirurgie conservatrice, et surtout autorise une adaptation du traitement adjuvant selon la réponse. -
Étape 2 · Posologies
Protocole : chimiothérapie séquentielle avec double blocage HER2. La patiente s'interroge sur les doses des anticorps.
Q2. Quelles sont les doses du trastuzumab et du pertuzumab par voie intraveineuse ?
Trastuzumab : dose de charge 8 mg/kg puis 6 mg/kg toutes les 3 semaines. Pertuzumab : dose de charge fixe 840 mg puis 420 mg toutes les 3 semaines (dose fixe, non rapportée au poids). 3,6 mg/kg correspond au T-DM1 et 5,4 mg/kg au T-DXd ; 200 et 400 mg sont les doses de pembrolizumab. -
Étape 3 · Surveillance sous traitement
Après 4 cycles : échocardiographie de contrôle. FEVG à 48 %, sans symptôme d'insuffisance cardiaque.
Q3. Quelle conduite adoptez-vous ?
Une FEVG passant sous 50 % ou chutant de plus de 10 points impose la suspension des anti-HER2, un avis cardio-oncologique et un contrôle rapproché. La cardiotoxicité du trastuzumab est le plus souvent réversible (contrairement à celle des anthracyclines) et permet une reprise après récupération, souvent sous IEC et bêtabloquant. -
Étape 4 · Résultat chirurgical
Suite : récupération de la FEVG à 58 %, traitement mené à terme. Tumorectomie + ganglion sentinelle : résidu infiltrant de 8 mm, 0 ganglion envahi sur 3 (ypT1b ypN0).
Q4. Quel traitement adjuvant systémique anti-HER2 retenez-vous ?
L'essai KATHERINE a établi qu'en cas de maladie résiduelle après traitement néo-adjuvant anti-HER2, le T-DM1 adjuvant (3,6 mg/kg toutes les 3 semaines, 14 cycles) réduit d'environ la moitié le risque de récidive par rapport à la poursuite du trastuzumab. Le T-DXd n'a pas d'indication adjuvante validée dans cette situation. -
Étape 5 · Hormonothérapie
Rappel : les récepteurs œstrogéniques sont exprimés à 5 %. La patiente est non ménopausée.
Q5. Une hormonothérapie adjuvante est-elle indiquée ?
Le seuil de positivité des récepteurs hormonaux est fixé à 1 % de cellules marquées. Une expression faible (1 à 10 %, dite « RE-low ») justifie une hormonothérapie, même si le bénéfice attendu est moindre. Chez une femme non ménopausée, le tamoxifène est le socle ; un anti-aromatase ne peut être prescrit qu'associé à une suppression ovarienne. -
Étape 6 · Évolution
Trois ans plus tard : céphalées et ataxie. IRM cérébrale : trois lésions cérébrales, la plus grande de 22 mm. Pas d'autre site métastatique.
Q6. Quelle association systémique privilégier après le traitement local des lésions cérébrales ?
L'essai HER2CLIMB a démontré l'efficacité intracrânienne de l'association tucatinib (300 mg × 2/j PO) + trastuzumab + capécitabine (1 000 mg/m² × 2/j, J1–J14) chez les patientes HER2+ avec métastases cérébrales, y compris actives. Le traitement local (radiochirurgie pour un nombre limité de lésions) reste associé. Les inhibiteurs de CDK4/6 relèvent des tumeurs RH+/HER2−.
Synthèse du cas 3
HER2+ localement avancé : double blocage néo-adjuvant, surveillance trimestrielle de la FEVG (suspension si < 50 %), T-DM1 adjuvant si maladie résiduelle (KATHERINE), hormonothérapie dès 1 % de récepteurs exprimés, tucatinib-trastuzumab-capécitabine en cas de métastases cérébrales.
Luminal B avec envahissement ganglionnaire
Femme de 62 ans, ménopausée. Tumorectomie pour un carcinome canalaire infiltrant de 24 mm, grade 2, RE 95 %, RP 80 %, HER2 IHC 1+, Ki-67 30 %. Curage : 3 ganglions envahis sur 12 (pT2 pN1a).
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Étape 1 · Classification
Q1. Comment qualifiez-vous ce sous-type et quel est le statut HER2 ?
RE et RP fortement positifs avec un Ki-67 élevé et un grade 2 orientent vers un luminal B. Un score IHC HER2 à 1+ est un HER2 négatif pour les décisions adjuvantes, mais entre dans la catégorie « HER2-low » (IHC 1+ ou 2+/FISH−) qui ouvrira, en situation métastatique seulement, l'accès au trastuzumab déruxtécan (DESTINY-Breast04). -
Étape 2 · Décision de chimiothérapie
Question posée en réunion de concertation : faut-il une chimiothérapie adjuvante ?
Q2. Quel outil peut aider à trancher dans cette situation ?
Dans les tumeurs RH+/HER2− pN0 ou pN1 limité (1 à 3 ganglions), les signatures génomiques évaluent le bénéfice attendu de la chimiothérapie ajoutée à l'hormonothérapie : TAILORx pour les pN0, RxPONDER pour les pN1 (bénéfice essentiellement chez les femmes non ménopausées). Aucun marqueur sérique ni imagerie ne répond à cette question. -
Étape 3 · Traitement systémique
Résultat : score de récidive à 14. Compte tenu du statut post-ménopausique, la chimiothérapie est récusée.
Q3. Quelle hormonothérapie adjuvante prescrivez-vous ?
Chez une femme ménopausée à risque intermédiaire ou élevé, l'anti-aromatase est supérieur au tamoxifène. La durée est d'au moins 5 ans, prolongeable jusqu'à 7 à 10 ans selon le risque et la tolérance. La suppression ovarienne n'a aucun sens après la ménopause, et le fulvestrant relève de la maladie métastatique. -
Étape 4 · Escalade
Facteurs de risque retenus : 3 ganglions envahis, tumeur de 24 mm, grade 2, Ki-67 à 30 %.
Q4. Une escalade du traitement adjuvant est-elle possible ?
L'essai monarchE a validé l'abémaciclib (150 mg × 2/j pendant 2 ans) associé à l'hormonothérapie chez les patientes RH+/HER2− avec envahissement ganglionnaire à haut risque (≥ 4 ganglions, ou 1 à 3 ganglions avec grade 3, tumeur ≥ 5 cm ou Ki-67 ≥ 20 %) — ce qui est le cas ici. Le palbociclib adjuvant a été négatif (PALLAS, PENELOPE-B) : les inhibiteurs de CDK4/6 ne sont pas interchangeables en adjuvant. -
Étape 5 · Tolérance
Trois semaines après le début : diarrhée de grade 2 (6 selles par jour de plus qu'à l'habitude), sans fièvre.
Q5. Quelle conduite tenir ?
La diarrhée est l'effet indésirable le plus fréquent de l'abémaciclib, précoce et bien contrôlée par le lopéramide dès la première selle molle. Au grade 2 persistant, on suspend puis on reprend à dose réduite (150 → 100 → 50 mg × 2/j). L'arrêt définitif n'est réservé qu'aux toxicités réfractaires. Contrairement au palbociclib et au ribociclib, la neutropénie de l'abémaciclib est moins marquée. -
Étape 6 · Effets à long terme
À 3 ans : arthralgies diffuses invalidantes et densitométrie osseuse montrant un T-score à −2,6 au col fémoral.
Q6. Quelle prise en charge proposez-vous ?
Les anti-aromatases induisent arthralgies et perte osseuse. La conduite associe supplémentation vitamino-calcique, activité physique en charge, densitométrie régulière et traitement anti-résorptif en cas d'ostéoporose — l'acide zolédronique apportant en outre, chez la femme ménopausée, un bénéfice antitumoral sur les rechutes osseuses. Un passage au tamoxifène ou un changement d'anti-aromatase peut améliorer la tolérance sans renoncer au traitement.
Synthèse du cas 4
Luminal B pN1 : signature génomique pour la décision de chimiothérapie, anti-aromatase 5 à 10 ans, abémaciclib adjuvant 2 ans si haut risque (monarchE, non transposable au palbociclib), gestion de la diarrhée par lopéramide et réduction de dose, prévention osseuse systématique sous anti-aromatase.
Maladie métastatique hormonodépendante
Femme de 66 ans, traitée il y a 7 ans pour un carcinome canalaire RE 90 %, HER2 IHC 1+, sous anastrozole pendant 5 ans. Elle consulte pour des lombalgies. Scanner et scintigraphie : métastases osseuses multiples et deux lésions hépatiques. Biopsie hépatique : RE 85 %, HER2 IHC 1+ (HER2-low).
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Étape 1 · Première ligne
Q1. Quel traitement de première ligne métastatique proposez-vous ?
En l'absence de crise viscérale, la première ligne d'un cancer RH+/HER2− métastatique associe une hormonothérapie (anti-aromatase ou fulvestrant selon l'exposition antérieure) à un inhibiteur de CDK4/6 : la survie sans progression est doublée et un bénéfice en survie globale est démontré. La chimiothérapie n'est réservée qu'aux formes rapidement évolutives menaçant le pronostic vital à court terme. -
Étape 2 · Métastases osseuses
Complément : lésion lytique du corps vertébral L3 mesurant 30 mm, douloureuse, sans signe neurologique ni recul du mur postérieur.
Q2. Quelles mesures spécifiques ajoutez-vous ?
Les agents ciblant l'os (acide zolédronique 4 mg IV toutes les 4 semaines, ou dénosumab 120 mg SC toutes les 4 semaines) réduisent les événements osseux — un bilan dentaire préalable est indispensable en raison du risque d'ostéonécrose de la mâchoire. La radiothérapie antalgique de 8 Gy en une fraction est aussi efficace que les schémas étalés sur la douleur. La chirurgie n'est requise qu'en cas d'instabilité ou de compression médullaire. -
Étape 3 · Progression
Après 22 mois : progression hépatique. Biopsie liquide : mutation ESR1 détectée, pas de mutation PIK3CA ni BRCA.
Q3. Que signifie cette mutation et quelle option ouvre-t-elle ?
Les mutations activatrices d'ESR1, acquises sous pression de sélection des anti-aromatases, rendent le récepteur constitutivement actif et expliquent l'échappement. L'essai EMERALD a montré le bénéfice de l'élacestrant, dégradeur sélectif du récepteur aux œstrogènes par voie orale (345 mg/j), dans cette situation. Les PARP ne concernent que les tumeurs BRCA mutées. -
Étape 4 · Ligne suivante
Un an plus tard : nouvelle progression hépatique et pulmonaire, symptomatique. La patiente conserve un bon état général (OMS 1).
Q4. Quelle option tire parti du statut HER2-low ?
L'essai DESTINY-Breast04 a établi le bénéfice du trastuzumab déruxtécan (5,4 mg/kg toutes les 3 semaines) dans les tumeurs HER2-low (IHC 1+ ou 2+/FISH−) prétraitées, avec un gain net de survie sans progression et de survie globale par rapport à la chimiothérapie du choix de l'investigateur. Le trastuzumab nu et les autres anti-HER2 classiques sont inefficaces en l'absence d'amplification. -
Étape 5 · Surveillance de la toxicité
Après 5 cycles de T-DXd : toux sèche depuis 10 jours, SpO₂ à 95 %. Scanner : plages de verre dépoli bilatérales, non systématisées, sans embolie ni foyer infectieux.
Q5. Quelle est votre décision ?
La pneumopathie interstitielle symptomatique correspond à un grade ≥ 2 et impose l'arrêt définitif du trastuzumab déruxtécan, associé à une corticothérapie (prednisone ≥ 1 mg/kg/j) et à une décroissance prolongée. Seul un grade 1 asymptomatique autorise une reprise après résolution complète. Cette toxicité justifie une éducation de la patiente et un scanner de surveillance. -
Étape 6 · Poursuite du parcours
Six mois plus tard : nouvelle progression. État général conservé (OMS 1), la patiente souhaite poursuivre un traitement actif.
Q6. Quelle option est la plus appropriée ?
Après épuisement des lignes hormonales et de l'ADC, la stratégie repose sur des monochimiothérapies séquentielles (capécitabine 1 000–1 250 mg/m² × 2/j J1–J14, éribuline 1,23 mg/m² J1 et J8, vinorelbine, gemcitabine), mieux tolérées que les associations et sans perte d'efficacité en survie globale. Le T-DXd est définitivement contre-indiqué après une pneumopathie de grade 2. L'intégration précoce des soins de support améliore la qualité de vie.
Synthèse du cas 5
RH+/HER2− métastatique : hormonothérapie + CDK4/6 en première ligne, agents osseux et radiothérapie antalgique en 1 fraction, biopsie liquide à la progression (ESR1 → élacestrant, PIK3CA → alpélisib), trastuzumab déruxtécan si HER2-low, arrêt définitif au moindre grade 2 de pneumopathie interstitielle, puis monochimiothérapies séquentielles.
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📚 Références & essais fondateurs ▾
- KEYNOTE-522 — Schmid P, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2020. PMID 32101663
- KEYNOTE-522 (EFS) — Schmid P, et al. Event-free survival with pembrolizumab in early TNBC. N Engl J Med 2022. PMID 35139274
- monarchE — Johnston SRD, et al. Abémaciclib adjuvant, cancer du sein RH+/HER2− N+ haut risque. Lancet Oncol 2023. PMID 36493792
- OlympiA — Tutt ANJ, et al. Olaparib adjuvant, BRCA muté. N Engl J Med 2021. PMID 34081848
- KATHERINE — von Minckwitz G, et al. T-DM1 adjuvant, maladie résiduelle HER2+. N Engl J Med 2019. PMID 30516102
- DESTINY-Breast04 — Modi S, et al. Trastuzumab déruxtécan, HER2-low. N Engl J Med 2022. PMID 35665782
- TAILORx — Sparano JA, et al. Oncotype DX et chimiothérapie adjuvante. N Engl J Med 2018. PMID 29860917
- CREATE-X — Masuda N, et al. Capécitabine adjuvante, maladie résiduelle. N Engl J Med 2017. PMID 28564564
- Référentiels ESMO et NCCN Breast Cancer (versions à jour) — recommandations de pratique clinique.