📊 Épidémiologie & facteurs de risque ▾

Le mélanome représente environ 10 % des cancers cutanés mais la majorité des décès par cancer de la peau. Incidence en augmentation dans les populations à peau claire. Âge médian au diagnostic autour de 60 ans, mais il touche aussi des sujets jeunes.

Facteurs de risque

Exposition aux UV : expositions solaires intermittentes et intenses, coups de soleil dans l'enfance, cabines de bronzage.
Phototype clair : peau claire, cheveux roux/blonds, yeux clairs, éphélides, faible capacité de bronzage (phototypes I–II).
Nævus : nombre élevé de nævus communs, nævus atypiques/dysplasiques, nævus congénital géant.
Génétiques : antécédents familiaux, mutations CDKN2A, CDK4, syndrome des nævus atypiques ; immunodépression.

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La règle ABCDE (Asymétrie, Bords irréguliers, Couleur inhomogène, Diamètre > 6 mm, Évolution) et le signe du « vilain petit canard » guident le dépistage clinique et dermoscopique.

🧬 Anatomopathologie & biologie ▾

Principaux sous-types histologiques : mélanome à extension superficielle (le plus fréquent), nodulaire (croissance verticale rapide), de Dubreuilh (lentigo malin, zones photo-exposées du sujet âgé), acral-lentigineux (paumes, plantes, ongles). Les facteurs histopronostiques majeurs sont l'indice de Breslow (épaisseur en mm), l'ulcération et l'index mitotique.

Biologie moléculaire

Altération	Fréquence / contexte	Implication
BRAF V600	~40–50 % des mélanomes cutanés	Éligibilité aux inhibiteurs BRAF + MEK
NRAS	~15–20 %	Pronostic, pas de ciblage direct validé
KIT	Mélanomes acraux, muqueux	Sensibilité possible à l'imatinib

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Le statut BRAF V600 doit être recherché dès le stade III résécable (adjuvant) et au stade métastatique : il conditionne l'accès aux associations BRAF+MEK (dabrafénib-tramétinib, encorafénib-binimétinib).

🩺 Présentation clinique & diagnostic ▾

Lésion pigmentée nouvelle ou modifiée, répondant aux critères ABCDE. La dermoscopie augmente la performance diagnostique. Le diagnostic repose sur l'exérèse-biopsie complète de la lésion (jamais de biopsie partielle superficielle qui sous-estime le Breslow).

Compte-rendu anatomopathologique indispensable

Indice de Breslow (épaisseur maximale en mm) — déterminant pour les marges et l'indication de sentinelle.
Ulcération (facteur pronostique péjoratif, intégré au T).
Index mitotique, marges, présence d'un envahissement lymphovasculaire, régression.

📐 Bilan d'extension & stadification ▾

Stadification TNM (AJCC 8^e édition) : le T repose sur le Breslow et l'ulcération, le N sur l'atteinte ganglionnaire (microscopique via sentinelle ou macroscopique) et les métastases en transit, le M sur les sites métastatiques et le taux de LDH.

Catégorie	Définition (synthèse)
T1	≤ 1,0 mm (T1a < 0,8 mm sans ulcération ; T1b 0,8–1,0 mm ou ulcéré)
T2	> 1,0 et ≤ 2,0 mm
T3	> 2,0 et ≤ 4,0 mm
T4	> 4,0 mm (a/b selon ulcération)
N1–N3	Nombre de ganglions atteints, métastases en transit / satellites
M1	Métastases à distance (peau/ganglion à distance, poumon, viscères, SNC) ± LDH élevées

Ganglion sentinelle recommandé à partir d'un Breslow > 0,8 mm ou en présence d'ulcération : geste de stadification (pronostique) plus que thérapeutique. TEP-TDM et IRM cérébrale pour les stades avancés.

💊 Prise en charge par stade & situation ▾

Maladie localisée

Exérèse large de reprise avec marges adaptées au Breslow (de 0,5 cm pour l'in situ à 2 cm pour les tumeurs épaisses). En cas de sentinelle positif, la tendance actuelle est à la surveillance ganglionnaire (échographie) plutôt qu'au curage de complément systématique (essai MSLT-II : pas de bénéfice de survie du curage complémentaire).

Traitement adjuvant (stade III et IIB/IIC)

Anti-PD-1 : nivolumab 480 mg IV toutes les 4 semaines (ou 3 mg/kg toutes les 2 semaines), pendant 1 an (essai CheckMate 238, stade III/IV réséqué) ou pembrolizumab 200 mg IV toutes les 3 semaines (ou 400 mg toutes les 6 semaines), 18 cycles soit environ 1 an (essai KEYNOTE-054 au stade III ; KEYNOTE-716 aux stades IIB/IIC).
Thérapie ciblée si BRAF muté : dabrafénib 150 mg × 2/j per os + tramétinib 2 mg/j per os pendant 1 an (essai COMBI-AD).

Maladie métastatique / non résécable

Immunothérapie : anti-PD-1 en monothérapie (pembrolizumab 200 mg/3 sem ou nivolumab 480 mg/4 sem), ou association nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg IV toutes les 3 semaines pour 4 administrations, puis nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines en entretien (essai CheckMate 067, réponses durables au prix d'une toxicité accrue — plus de la moitié des patients ont un effet indésirable de grade 3-4), ou nivolumab 480 mg + relatlimab 160 mg IV toutes les 4 semaines (anti-LAG-3, essai RELATIVITY-047, toxicité intermédiaire).
Thérapie ciblée BRAF + MEK si BRAF V600 muté : dabrafénib 150 mg × 2/j + tramétinib 2 mg/j, encorafénib 450 mg/j + binimétinib 45 mg × 2/j, vémurafénib 960 mg × 2/j + cobimétinib 60 mg/j 21 jours sur 28 — réponses rapides, utiles en cas de forte masse tumorale symptomatique ou de LDH élevées.
Métastases cérébrales : double immunothérapie (nivolumab-ipilimumab, active en intracérébral) et/ou radiothérapie stéréotaxique 20 à 24 Gy en 1 fraction pour les lésions < 2 cm, ou 27 à 30 Gy en 3 fractions pour les lésions plus volumineuses.

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Chez un patient BRAF muté avancé, immunothérapie et thérapie ciblée sont toutes deux actives ; l'immunothérapie est souvent privilégiée en 1^re ligne pour la durabilité des réponses, la thérapie ciblée offrant un contrôle rapide en cas de maladie volumineuse/symptomatique.

💉 Doses & protocoles ▾

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Support pédagogique. Posologies issues des essais pivots et des référentiels ESMO/NCCN. Vérifier systématiquement la prescription, les adaptations (fonction rénale et hépatique, âge, poids, toxicités) et les interactions médicamenteuses — nombreuses avec les inhibiteurs de BRAF et de MEK, métabolisés par le CYP3A4 — avant toute application clinique.

Immunothérapie

Situation	Molécule	Dose	Voie / rythme	Durée · essai
Adjuvant (stade IIB/IIC et III réséqués)
Anti-PD-1	Nivolumab	480 mg ou 3 mg/kg	IV, toutes les 4 ou 2 sem	1 an · CheckMate 238
Anti-PD-1	Pembrolizumab	200 mg ou 400 mg	IV, toutes les 3 ou 6 sem	18 cycles (~1 an) · KEYNOTE-054 / 716
Métastatique ou non résécable
Monothérapie	Pembrolizumab	200 mg ou 400 mg	IV, toutes les 3 ou 6 sem	jusqu'à 2 ans ou progression
Monothérapie	Nivolumab	240 mg ou 480 mg	IV, toutes les 2 ou 4 sem	jusqu'à progression
Double immunothérapie (induction)	Nivolumab + ipilimumab	1 mg/kg + 3 mg/kg	IV, toutes les 3 sem	4 administrations · CheckMate 067
Double immunothérapie (entretien)	Nivolumab	480 mg	IV, toutes les 4 sem	jusqu'à progression ou toxicité
Anti-PD-1 + anti-LAG-3	Nivolumab + relatlimab	480 mg + 160 mg	IV, toutes les 4 sem	jusqu'à progression · RELATIVITY-047
Injection intratumorale	Talimogène laherparepvec (T-VEC)	10⁶ puis 10⁸ UFP/mL	intralésionnel, toutes les 2 sem	lésions cutanées ou en transit accessibles

Toxicités immunologiques : la double immunothérapie nivolumab-ipilimumab expose à plus de 50 % d'effets indésirables de grade 3-4 (colite, hépatite, hypophysite, thyroïdite, pneumopathie, néphrite, myocardite). Règle générale de gestion : grade 2 → suspension et corticoïdes 0,5–1 mg/kg/j ; grade 3-4 → arrêt (définitif pour l'ipilimumab) et corticoïdes 1–2 mg/kg/j avec décroissance sur au moins 4 à 6 semaines, en ajoutant un immunosuppresseur de deuxième ligne (infliximab pour la colite, mycophénolate pour l'hépatite) en cas de corticorésistance à 72 h. Exception majeure : les endocrinopathies (dysthyroïdie, insuffisance surrénalienne, diabète auto-immun) se traitent par substitution hormonale et n'imposent pas l'arrêt définitif. Surveillance avant chaque cure : TSH, cortisol, bilan hépatique, créatinine, glycémie.

Thérapies ciblées (BRAF V600 muté)

Association	Molécule	Dose	Voie / rythme	Durée · précisions
Dabrafénib-tramétinib	Dabrafénib (anti-BRAF)	150 mg × 2/j	per os, à jeun	en continu · COMBI-AD (1 an en adjuvant)
Dabrafénib-tramétinib	Tramétinib (anti-MEK)	2 mg/j	per os, à jeun	en continu
Encorafénib-binimétinib	Encorafénib	450 mg/j	per os	en continu · COLUMBUS
Encorafénib-binimétinib	Binimétinib	45 mg × 2/j	per os	en continu
Vémurafénib-cobimétinib	Vémurafénib	960 mg × 2/j	per os	en continu · coBRIM
Vémurafénib-cobimétinib	Cobimétinib	60 mg/j	per os	21 jours sur 28
Mélanome muqueux/acral KIT muté	Imatinib	400 à 800 mg/j	per os	hors AMM, sur mutation exon 11 ou 13

L'inhibiteur de MEK n'est jamais prescrit seul : il est associé à l'anti-BRAF pour bloquer la réactivation paradoxale de la voie MAPK, ce qui améliore l'efficacité et réduit paradoxalement la toxicité cutanée (carcinomes épidermoïdes secondaires, kératoacanthomes) observée sous anti-BRAF seul. Toxicités caractéristiques : fièvre sous dabrafénib (imposant parfois une suspension temporaire, jamais un arrêt définitif), photosensibilité et arthralgies sous vémurafénib, baisse de la fraction d'éjection et rétinopathie séreuse sous inhibiteurs de MEK (échographie cardiaque et examen ophtalmologique de référence puis périodiques), élévation des CPK, hypertension artérielle. Examen dermatologique régulier sous anti-BRAF. Attention aux interactions avec les inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4.

Chirurgie — marges d'exérèse selon le Breslow

Indice de Breslow	Marge latérale de reprise	Ganglion sentinelle
Mélanome in situ	0,5 cm	Non
≤ 1,0 mm	1 cm	À discuter si > 0,8 mm ou ulcération
1,01 à 2,0 mm	1 à 2 cm	Oui
> 2,0 mm	2 cm	Oui

Des marges supérieures à 2 cm n'apportent aucun bénéfice de survie et majorent la morbidité. Le ganglion sentinelle est un geste de stadification : après MSLT-II, un sentinelle positif n'impose plus de curage complémentaire systématique, la surveillance échographique rapprochée étant une alternative validée.

Radiothérapie

Indication	Dose totale	Fractionnement	Volume cible / précisions
Métastase cérébrale unique ou peu nombreuse (< 2 cm)	20 à 24 Gy	1 fraction (stéréotaxie)	Marge de 1 à 2 mm, association possible à l'immunothérapie
Métastase cérébrale de 2 à 3 cm	27 à 30 Gy	3 fractions de 9 à 10 Gy	Stéréotaxie hypofractionnée
Métastases cérébrales multiples ou miliaires	20 à 30 Gy	5 à 10 fractions (irradiation encéphalique totale)	De plus en plus supplantée par la stéréotaxie multi-cibles et l'immunothérapie
Adjuvant ganglionnaire (rupture capsulaire, résidu, récidive)	48 Gy	20 fractions de 2,4 Gy	Améliore le contrôle local sans gain de survie (essai TROG 02.01) ; à mettre en balance avec le lymphœdème
Mélanome de Dubreuilh inopérable	50 à 60 Gy	fractionnement classique ou radiothérapie de contact	Sujet âgé, lésion faciale étendue
Métastase osseuse douloureuse	8 Gy ou 20 à 30 Gy	1 fraction ou 5 à 10 fractions	Visée antalgique ; le mélanome est classiquement radiorésistant, d'où le recours à des doses par fraction élevées
Métastase en transit ou cutanée symptomatique	24 à 30 Gy	3 à 6 fractions de 6 à 8 Gy	Hypofractionnement privilégié

Contraintes principales aux organes à risque en stéréotaxie encéphalique : tronc cérébral D_max < 12,5 Gy en fraction unique, nerfs optiques et chiasma D_max < 8 à 10 Gy en fraction unique (< 15 à 17 Gy en 3 fractions), cochlée D_moyenne < 4 Gy, cristallin le plus bas possible ; volume d'encéphale sain recevant 12 Gy (V12Gy) à maintenir sous 10 cm³ pour limiter le risque de radionécrose. En irradiation encéphalique totale, épargner l'hippocampe (D_{100 %} < 9 Gy, D_max < 16 Gy) et associer la mémantine réduit le déclin cognitif. En irradiation ganglionnaire axillaire ou inguinale, le principal enjeu est le lymphœdème, dont le risque est majoré par l'association curage + irradiation — ce qui pèse dans la décision, le bénéfice se limitant au contrôle local. L'association concomitante d'une stéréotaxie encéphalique et d'une immunothérapie est faisable et pourrait être synergique, mais impose de surveiller le risque de radionécrose et de pseudo-progression.

⭐ Points clés à retenir ▾

Le diagnostic passe par l'exérèse complète ; Breslow et ulcération sont les facteurs pronostiques majeurs.
Le ganglion sentinelle est un outil de stadification ; MSLT-II a rendu le curage de complément optionnel.
Adjuvant stade III (et IIB/IIC) : anti-PD-1 (CheckMate 238, KEYNOTE-054/716) ou dabrafénib-tramétinib si BRAF (COMBI-AD).
Métastatique : immunothérapie (nivolumab ± ipilimumab CheckMate 067 ; nivolumab-relatlimab RELATIVITY-047) ou BRAF+MEK.
Toujours déterminer le statut BRAF V600 avant traitement systémique.

❓ QCM — 10 questions ▾

Q1. Quel paramètre histologique est le principal déterminant des marges d'exérèse et de l'indication du ganglion sentinelle ?

L'indice de Breslow conditionne les marges de reprise et l'indication du ganglion sentinelle (proposé dès > 0,8 mm ou si ulcération).

Q2. Un mélanome de stade III BRAF V600 réséqué. Quelles sont les deux grandes options adjuvantes ?

En adjuvant, un anti-PD-1 (CheckMate 238, KEYNOTE-054) ou, si BRAF muté, l'association dabrafénib-tramétinib (COMBI-AD) sont validés.

Q3. Que montre l'essai MSLT-II concernant le curage ganglionnaire complémentaire après sentinelle positif ?

MSLT-II n'a pas montré de bénéfice de survie du curage de complément systématique : la surveillance ganglionnaire par échographie est une alternative acceptable.

Q4. Une lésion pigmentée suspecte du dos chez une femme de 41 ans. Quel geste diagnostique réalisez-vous ?

La règle est l'exérèse complète avec une marge minime : elle permet de mesurer le Breslow sur toute l'épaisseur de la lésion, ce qui déterminera ensuite la marge de reprise et l'indication du ganglion sentinelle. Une biopsie partielle risque de manquer la zone la plus épaisse et donc de sous-estimer le Breslow. À l'inverse, une exérèse large d'emblée est inutilement mutilante et, surtout, elle modifie le drainage lymphatique et compromet la fiabilité d'une éventuelle recherche de ganglion sentinelle. Le curetage détruit la pièce et rend toute analyse impossible.

Q5. Quelles sont les posologies de l'association nivolumab-ipilimumab en première ligne du mélanome métastatique selon CheckMate 067 ?

Le schéma du mélanome est celui de l'induction à quatre cures — nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines — suivie d'un entretien par nivolumab seul. L'inversion des doses (nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg) correspond au schéma utilisé dans d'autres tumeurs, notamment le carcinome rénal et le cancer bronchique, et n'est pas celui du mélanome : elle est moins toxique mais n'a pas été validée ici. L'ipilimumab à 10 mg/kg est une posologie historique abandonnée pour sa toxicité, et un rythme hebdomadaire n'existe pour aucun de ces anticorps.

Q6. Pourquoi associe-t-on systématiquement un inhibiteur de MEK à un inhibiteur de BRAF ?

L'inhibition de BRAF seule provoque, dans les cellules à BRAF sauvage, une activation paradoxale de la voie MAPK par dimérisation de RAF — d'où l'apparition de carcinomes épidermoïdes et de kératoacanthomes secondaires. Le blocage de MEK, situé en aval, neutralise cette réactivation : l'association est à la fois plus efficace (survie sans progression et survie globale supérieures) et, fait contre-intuitif, mieux tolérée sur le plan cutané. L'anti-BRAF seul est actif, mais avec des réponses moins durables ; les doses de chaque molécule restent celles de la monothérapie.

Q7. Un patient sous nivolumab-ipilimumab présente 6 à 8 selles liquides par jour avec douleurs abdominales, apparues après la 3^e cure. Quelle est la conduite ?

Six à huit selles par jour au-dessus du transit habituel définissent un grade 3 : c'est une urgence, car le risque évolutif est la perforation colique. La démarche associe l'élimination d'une cause infectieuse (coproculture, recherche de C. difficile) et la mise en route immédiate d'une corticothérapie à forte dose, avec confirmation endoscopique. L'ipilimumab est définitivement arrêté ; l'anti-PD-1 pourra parfois être repris après résolution. En cas de corticorésistance à 72 heures, l'infliximab est la deuxième ligne de référence. Le lopéramide est réservé aux diarrhées de grade 1 et masquerait ici la gravité ; une antibiothérapie seule ne traiterait pas le mécanisme auto-immun ; la substitution hormonale concerne les endocrinopathies.

Q8. Chez un patient porteur d'un mélanome métastatique BRAF V600E muté, très symptomatique, avec une masse tumorale importante et des LDH à 3 fois la normale, quel argument fait préférer la thérapie ciblée en première intention ?

C'est la cinétique qui distingue les deux approches. L'association BRAF+MEK obtient un taux de réponse élevé et rapide — l'amélioration clinique est souvent perceptible en une à deux semaines — mais les résistances apparaissent le plus souvent en une année. L'immunothérapie répond moins souvent et plus lentement, mais avec des plateaux de survie prolongés chez les répondeurs. Chez un patient menacé à court terme, avec des LDH élevées, on privilégie donc la rapidité. La thérapie ciblée n'est évidemment ni dénuée de toxicité (fièvre, troubles cutanés, baisse de la fraction d'éjection, rétinopathie) ni utilisable en l'absence de mutation BRAF V600.

Q9. Concernant les métastases cérébrales de mélanome, quelle affirmation est exacte ?

L'idée que le cerveau serait un sanctuaire inaccessible à l'immunothérapie a été démentie : la double immunothérapie obtient des réponses intracérébrales durables, y compris sur des métastases asymptomatiques non irradiées, et elle est aujourd'hui une option de première intention, souvent combinée à la stéréotaxie. L'irradiation encéphalique totale recule au profit de la stéréotaxie multi-cibles, qui préserve la cognition. Enfin, le mélanome est classiquement radiorésistant aux fractionnements conventionnels, ce qui justifie précisément le recours à des doses par fraction élevées en stéréotaxie ; 8 Gy en fraction unique est une dose antalgique osseuse, insuffisante pour le contrôle d'une lésion cérébrale.

Q10. Quelle surveillance biologique et clinique est nécessaire sous inhibiteur de MEK ?

Les inhibiteurs de MEK ont un profil de toxicité bien identifié : baisse de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (échographie cardiaque de référence puis périodique), rétinopathie séreuse centrale et occlusions veineuses rétiniennes justifiant un examen ophtalmologique devant tout trouble visuel, hypertension artérielle, élévation des CPK avec risque de rhabdomyolyse, et cytolyse hépatique. La surveillance endocrinienne (TSH, cortisol) est celle des inhibiteurs de point de contrôle, non des thérapies ciblées ; la toxicité hématologique n'est pas au premier plan.

🩺 Cas cliniques progressifs ▾

Cinq situations cliniques déroulées étape par étape. Chaque réponse débloque l'étape suivante, qui apporte de nouvelles données (bilan, anatomopathologie, évolution). Répondez avant de poursuivre.

Cas 1

Nævus modifié du dos : du diagnostic à la surveillance

Femme de 38 ans, phototype II, nombreux coups de soleil dans l'enfance, une trentaine de nævus. Son conjoint a remarqué qu'une lésion pigmentée du haut du dos s'était élargie et assombrie en quelques mois. À l'examen : lésion de 9 mm, asymétrique, à bords irréguliers, polychrome brun-noir avec une zone rosée. La dermoscopie montre un réseau pigmentaire atypique et des structures de régression.

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Étape 1 · Geste diagnostique
Q1. Quelle est votre conduite ?

Une lésion réunissant plusieurs critères ABCDE avec une dermoscopie atypique doit être retirée en totalité, sans délai. L'exérèse complète à marge étroite est le seul geste qui permette de mesurer précisément le Breslow sur l'ensemble de la lésion. La surveillance ferait perdre des mois sur une lésion déjà évolutive. Une biopsie partielle expose à sous-estimer l'épaisseur. Enfin, une exérèse large d'emblée perturberait le drainage lymphatique et compromettrait la fiabilité du ganglion sentinelle, dont l'indication n'est de toute façon pas connue avant d'avoir le Breslow.
Étape 2 · Anatomopathologie
Résultat : mélanome à extension superficielle, Breslow 1,6 mm, non ulcéré, index mitotique 3/mm², présence de zones de régression, marges saines à 2 mm. Pas d'embole vasculaire.

Q2. Quelle est la prise en charge locorégionale ?

Un Breslow de 1,6 mm impose une reprise avec 1 à 2 cm de marge et rend le ganglion sentinelle indiqué — la règle étant de le proposer dès 0,8 mm ou en présence d'une ulcération. Les deux gestes se font dans le même temps opératoire, car la reprise large modifie ensuite le drainage lymphatique. Des marges supérieures à 2 cm n'apportent aucun bénéfice de survie, et un curage d'emblée sans sentinelle positif serait une morbidité inutile. Une marge de 2 mm sur la pièce initiale ne dispense pas de la reprise : c'est le risque de récidive locale et de micro-satellites qui la justifie.
Étape 3 · Résultat du sentinelle
Résultat : le ganglion sentinelle axillaire gauche est envahi par un dépôt métastatique de 0,9 mm. La reprise cutanée est saine. Le bilan d'extension (TEP-TDM et IRM cérébrale) est négatif. Stade IIIA. Le statut BRAF est en cours.

Q3. Faut-il réaliser un curage axillaire de complément ?

MSLT-II a démontré que le curage de complément améliore le contrôle régional mais pas la survie spécifique, au prix d'un lymphœdème chez environ un quart des patients. La surveillance échographique rapprochée est donc devenue l'attitude de référence après un sentinelle positif, à condition qu'elle soit réellement organisée et le patient compliant. Une irradiation ganglionnaire adjuvante n'a pas d'indication ici : elle est réservée aux situations de rupture capsulaire ou de résidu, et améliore elle aussi le seul contrôle local (essai TROG 02.01).
Étape 4 · Traitement adjuvant
Résultat moléculaire : BRAF V600E muté. La patiente, active professionnellement, est OMS 0 et n'a aucun antécédent auto-immun.

Q4. Quelles options adjuvantes lui proposez-vous ?

Deux stratégies adjuvantes sont validées et le statut BRAF muté ouvre les deux : un anti-PD-1 pendant un an, ou l'association dabrafénib-tramétinib pendant un an. Le choix se discute avec la patiente — l'immunothérapie expose à des toxicités auto-immunes potentiellement définitives (dysthyroïdie, insuffisance surrénalienne) mais avec une administration espacée ; la thérapie ciblée impose une prise orale biquotidienne avec fièvre fréquente, mais ses effets indésirables sont réversibles à l'arrêt. L'interféron et la dacarbazine sont des traitements historiques abandonnés en adjuvant. L'abstention se discute réellement pour les stades IIIA de très faible charge tumorale, mais un dépôt sentinelle et un Breslow de 1,6 mm justifient d'en discuter le bénéfice.
Étape 5 · Toxicité
Choix retenu : pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Après 5 cycles, la patiente décrit une asthénie, une frilosité, une constipation et une prise de poids de 3 kg. La TSH est à 34 mUI/L avec une T4 libre effondrée. Elle avait présenté 6 semaines plus tôt un épisode de palpitations avec TSH freinée, spontanément résolutif.

Q5. Quelle est votre interprétation et votre conduite ?

Le tableau est celui, très caractéristique, d'une thyroïdite auto-immune sous anti-PD-1 : une phase initiale de thyrotoxicose transitoire par lyse folliculaire, souvent fruste, suivie quelques semaines plus tard d'une hypothyroïdie le plus souvent définitive. Le traitement est une simple substitution par lévothyroxine : les endocrinopathies font exception à la règle des toxicités immunologiques, elles ne relèvent pas de la corticothérapie et n'imposent pas l'arrêt de l'immunothérapie. Un point de vigilance : devant toute anomalie endocrinienne sous inhibiteur de point de contrôle, il faut vérifier l'axe corticotrope, car une insuffisance surrénalienne méconnue serait aggravée par l'introduction d'hormones thyroïdiennes.
Étape 6 · Surveillance
Fin du traitement adjuvant : la patiente a reçu ses 18 cycles, est en rémission complète et équilibrée sous lévothyroxine. Elle demande quel suivi organiser et quels conseils suivre.

Q6. Que lui proposez-vous ?

La surveillance du mélanome est avant tout clinique : examen de l'ensemble du revêtement cutané et des aires ganglionnaires, complété par l'imagerie selon le stade. Trois messages accompagnent ce suivi. D'abord l'auto-examen, que la patiente doit être formée à réaliser — c'est souvent elle ou son entourage qui détectera une récidive. Ensuite la photoprotection et l'arrêt des cabines de bronzage. Enfin le risque de second mélanome primitif, de l'ordre de 5 %, et la question du dépistage familial en cas d'antécédents évocateurs (mutation CDKN2A). Une imagerie trimestrielle à vie est excessive et irradiante, et les marqueurs sériques comme la S100 n'ont pas de place en surveillance isolée.

Synthèse du cas 1

Lésion ABCDE + dermoscopie atypique = exérèse-biopsie complète à marge étroite, jamais de biopsie partielle. Le Breslow détermine la marge de reprise (1 à 2 cm ici) et l'indication du sentinelle (dès 0,8 mm ou ulcération), les deux gestes se faisant dans le même temps. Sentinelle positif : pas de curage systématique depuis MSLT-II, surveillance échographique. En adjuvant du stade III, anti-PD-1 un an ou dabrafénib-tramétinib un an si BRAF muté. La dysthyroïdie immuno-induite se substitue sans arrêter le traitement — mais on vérifie toujours l'axe corticotrope. Surveillance clinique, auto-examen, photoprotection, second primitif.

Cas 2

Maladie métastatique d'emblée avec forte masse tumorale

Homme de 54 ans, adressé pour altération de l'état général et douleurs de l'hypochondre droit. Il avait eu l'exérèse d'un mélanome nodulaire du mollet (Breslow 4,2 mm, ulcéré) 14 mois plus tôt, sans ganglion sentinelle réalisé. Le scanner montre six métastases hépatiques dont une de 8 cm, trois nodules pulmonaires et deux adénopathies inguinales. LDH à 3,2 fois la normale. OMS 2.

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Étape 1 · Bilan avant traitement
Q1. Quels examens sont indispensables avant toute décision thérapeutique ?

Trois éléments conditionnent la décision. Le statut BRAF V600, qui ouvre ou non l'accès à la thérapie ciblée et doit être obtenu en urgence chez ce patient menacé. L'IRM cérébrale, systématique au stade métastatique du mélanome, tant les localisations encéphaliques sont fréquentes et souvent asymptomatiques. Enfin le bilan biologique de référence — LDH, facteur pronostique intégré au M de l'AJCC8, et bilan endocrinien et hépatique avant immunothérapie. Les marqueurs S100 et la mélanine urinaire n'ont pas de valeur décisionnelle ; EGFR et ALK relèvent du cancer bronchique.
Étape 2 · Choix de la première ligne
Résultat : BRAF V600E muté. IRM cérébrale : pas de métastase. Le patient est algique, ictérique débutant, avec une bilirubine à 32 µmol/L sur compression biliaire par la masse hépatique.

Q2. Quelle première ligne privilégiez-vous ?

Chez un patient BRAF muté, les deux approches sont actives et le débat sur la séquence optimale reste ouvert — mais trois éléments tranchent ici en faveur de la thérapie ciblée : une masse tumorale volumineuse et symptomatique, des LDH élevées (facteur de mauvais pronostic et de moindre réponse à l'immunothérapie) et une menace fonctionnelle hépatique immédiate. L'association BRAF+MEK obtient une réponse en quelques semaines là où l'immunothérapie demanderait deux à trois mois. La dacarbazine est obsolète depuis l'arrivée des thérapies ciblées et de l'immunothérapie, et l'abstention serait injustifiée chez un patient OMS 2 potentiellement très répondeur.
Étape 3 · Toxicité précoce
Après 3 semaines d'encorafénib-binimétinib : nette amélioration clinique, régression des douleurs, normalisation de la bilirubine. Mais le patient présente une baisse de l'acuité visuelle bilatérale avec vision floue centrale, apparue en 48 heures.

Q3. Quel diagnostic évoquez-vous et quelle est votre conduite ?

La rétinopathie séreuse centrale est une toxicité de classe des inhibiteurs de MEK, qui survient typiquement dans les premières semaines et se traduit par une vision floue centrale. Le diagnostic est confirmé par la tomographie en cohérence optique montrant un décollement séreux rétinien. La conduite est la suspension temporaire de l'inhibiteur de MEK, avec régression habituelle en quelques jours à semaines et reprise possible, éventuellement à dose réduite. Il faut également connaître l'occlusion veineuse rétinienne, plus grave et imposant l'arrêt définitif. L'uvéite est plutôt une toxicité de l'immunothérapie, et une métastase choroïdienne ne donnerait pas un tableau bilatéral d'installation aussi brutale.
Étape 4 · Réponse et poursuite
À 3 mois : réponse partielle majeure (régression de plus de 70 % des cibles), LDH normalisées, OMS 0, reprise de 5 kg. La rétinopathie a régressé après reprise du binimétinib à dose réduite.

Q4. Quelle est la conduite à tenir ?

La thérapie ciblée se poursuit sans interruption jusqu'à progression ou toxicité : un arrêt en réponse entraînerait une reprise évolutive rapide, car elle ne fait que suspendre la signalisation oncogénique sans éradiquer le clone. Il faut informer le patient que la durée médiane de contrôle est de l'ordre d'un an, les mécanismes de résistance (réactivation de MAPK, voies alternatives) finissant par émerger. Les triplets associant thérapie ciblée et immunothérapie ont été évalués mais augmentent nettement la toxicité sans bénéfice net établi, et une bascule immédiate en pleine réponse ferait perdre le bénéfice acquis. La question du séquençage optimal reste, elle, débattue.
Étape 5 · Progression
À 11 mois : progression hépatique et apparition de deux lésions surrénaliennes. LDH de nouveau élevées mais patient OMS 1, asymptomatique. IRM cérébrale toujours négative.

Q5. Quelle deuxième ligne proposez-vous ?

À la progression sous thérapie ciblée, la bascule vers l'immunothérapie est la séquence logique — et le patient est maintenant dans de bonnes conditions pour en tirer profit : OMS 1, asymptomatique, pas de menace vitale à court terme, ce qui laisse le temps que l'immunothérapie agisse. La double immunothérapie offre le taux de réponse et la durabilité les plus élevés, au prix d'une toxicité importante à surveiller étroitement. Changer d'inhibiteur de BRAF au sein de la même classe n'apporte rien, les mécanismes de résistance étant partagés. La dacarbazine est obsolète, et une irradiation locale ne traiterait pas une maladie multi-métastatique.
Étape 6 · Pseudo-progression
Après 2 cures de nivolumab-ipilimumab : le scanner montre une augmentation de 25 % de la taille des lésions hépatiques et une nouvelle lésion pulmonaire infracentimétrique. Le patient est cliniquement bien, sans douleur, LDH stables.

Q6. Quelle est votre interprétation ?

La pseudo-progression est un phénomène propre à l'immunothérapie : l'afflux de lymphocytes dans la tumeur augmente transitoirement sa taille avant la régression, et de nouvelles lésions peuvent même apparaître. Elle concerne une minorité de patients mais doit être évoquée devant une discordance entre l'imagerie et un état clinique conservé. Les critères iRECIST demandent précisément de confirmer la progression sur une imagerie de contrôle à 4 à 8 semaines avant d'interrompre. La règle de sécurité est simple : on ne poursuit que si le patient reste cliniquement stable — une dégradation clinique ou biologique impose au contraire de conclure à une vraie progression et de changer de stratégie.

Synthèse du cas 2

Mélanome métastatique : statut BRAF et IRM cérébrale sont indispensables d'emblée, LDH est un facteur pronostique majeur. Devant une forte masse tumorale symptomatique avec LDH élevées chez un patient BRAF muté, la thérapie ciblée offre la rapidité nécessaire. Sous inhibiteur de MEK, penser rétinopathie séreuse devant tout trouble visuel (OCT, suspension, reprise à dose réduite). La thérapie ciblée se poursuit jusqu'à progression, avec un contrôle médian d'environ un an. À la progression, bascule vers la double immunothérapie. Enfin, une augmentation de taille sous immunothérapie chez un patient cliniquement bien peut être une pseudo-progression : confirmer à 4-8 semaines (iRECIST).

Cas 3

Mélanome acral de la plante et métastases en transit

Femme de 66 ans, phototype IV, originaire des Antilles, sans exposition solaire particulière. Elle consulte pour une lésion plantaire du pied droit prise pour un « durillon » depuis deux ans, devenue bourgeonnante et saignante. Lésion pigmentée hétérogène de 3 cm avec une zone ulcérée. Pas d'adénopathie palpable.

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Étape 1 · Reconnaître l'entité
Q1. Quelle particularité épidémiologique du mélanome acral-lentigineux devez-vous connaître ?

Le mélanome acral-lentigineux — paumes, plantes, appareil unguéal — est indépendant de l'exposition ultraviolette. Son incidence absolue est comparable dans toutes les populations, mais il constitue la forme relativement la plus fréquente chez les sujets à peau foncée, chez qui les autres formes sont rares. Son pronostic est plus sombre, essentiellement du fait d'un retard diagnostique : les lésions plantaires sont confondues avec des durillons, des verrues ou des hématomes, et les lésions unguéales avec des mycoses. Sur le plan moléculaire, il est plus rarement BRAF muté que le mélanome à extension superficielle, et plus souvent porteur d'altérations de KIT.
Étape 2 · Stadification
Résultat de l'exérèse-biopsie : mélanome acral-lentigineux, Breslow 5,8 mm, ulcéré, index mitotique 8/mm². TEP-TDM : hyperfixation d'un ganglion inguinal droit de 15 mm, sans autre anomalie. IRM cérébrale normale.

Q2. Quelle est la prise en charge locorégionale ?

La distinction est essentielle : le ganglion sentinelle explore une atteinte occulte, il n'a donc pas lieu d'être lorsqu'une adénopathie est cliniquement ou radiologiquement suspecte. Il faut d'abord prouver l'atteinte par cytoponction ou biopsie, puis réaliser un curage thérapeutique — qui, lui, conserve toute son indication en cas d'atteinte macroscopique, contrairement au curage de complément après sentinelle positif remis en cause par MSLT-II. La marge de 2 cm correspond à un Breslow supérieur à 2 mm, la reconstruction plantaire posant des difficultés fonctionnelles spécifiques. Une amputation d'emblée est disproportionnée, et le mélanome répond mal à une irradiation exclusive.
Étape 3 · Adjuvant
Résultat opératoire : marges saines. Curage inguinal : 2 ganglions envahis sur 12, dont un avec rupture capsulaire. Stade IIIC. Le statut moléculaire montre un BRAF sauvage, sans mutation KIT.

Q3. Quel traitement adjuvant proposez-vous ?

Un stade IIIC avec rupture capsulaire justifie pleinement un traitement adjuvant, et l'absence de mutation BRAF ferme la porte à la thérapie ciblée : seul l'anti-PD-1 est utilisable, sur la base de CheckMate 238 et KEYNOTE-054. L'imatinib est réservé aux rares mélanomes acraux ou muqueux porteurs d'une mutation de KIT — une simple surexpression ne suffit pas, et il n'y a ici aucune mutation. L'interféron a été abandonné en adjuvant, son bénéfice marginal ne compensant pas sa toxicité. La question d'une irradiation ganglionnaire complémentaire peut se poser devant la rupture capsulaire, mais elle n'améliore que le contrôle local, au prix d'un risque de lymphœdème majoré après curage inguinal.
Étape 4 · Métastases en transit
Huit mois plus tard, sous nivolumab : apparition de six nodules cutanés et sous-cutanés pigmentés de 5 à 15 mm sur le trajet jambe-cuisse droite, entre la cicatrice plantaire et l'aine. Biopsie : métastases de mélanome. Le bilan d'extension reste par ailleurs négatif.

Q4. Comment qualifiez-vous cette situation et quelles options envisagez-vous ?

Les métastases en transit — situées entre la tumeur primitive et le premier relais ganglionnaire — traduisent une dissémination lymphatique locorégionale et restent classées dans la catégorie N, non M : le pronostic n'est donc pas celui d'une maladie disséminée. Leur arsenal thérapeutique est riche et spécifique : exérèse chirurgicale si elles sont peu nombreuses, injections intratumorales de talimogène laherparepvec, électrochimiothérapie à la bléomycine, perfusion ou infusion isolée de membre au melphalan dans les formes très nombreuses, radiothérapie hypofractionnée. Ces options se combinent au traitement systémique. L'amputation n'a pratiquement plus d'indication.
Étape 5 · Complication
Après curage inguinal et traitements locorégionaux : la patiente développe un œdème du membre inférieur droit augmentant de volume, avec sensation de lourdeur, majoré en fin de journée, sans signe inflammatoire ni thrombose au doppler.

Q5. Quelle est votre prise en charge ?

Le lymphœdème est la complication attendue du curage inguinal, dont la fréquence est nettement supérieure à celle du curage axillaire et encore majorée par une irradiation associée — c'est précisément cette morbidité qui a fait renoncer au curage de complément systématique après MSLT-II. Sa prise en charge est physique et non médicamenteuse : drainage lymphatique manuel, compression élastique de classe adaptée, activité physique encadrée. Les diurétiques sont inefficaces voire délétères. L'éducation est essentielle : tout érysipèle sur un membre lymphœdémateux aggrave durablement l'atteinte, d'où les consignes d'hygiène cutanée et de prise en charge immédiate de toute effraction.
Étape 6 · Évolution
À 20 mois : le contrôle locorégional est obtenu, mais le scanner découvre trois métastases pulmonaires et une lésion surrénalienne. LDH normales, OMS 1. La patiente est toujours BRAF sauvage et a progressé sous nivolumab en monothérapie.

Q6. Quelle option systémique retenez-vous ?

Chez une patiente BRAF sauvage en progression sous anti-PD-1 en monothérapie, l'intensification de l'immunothérapie est l'option la plus rationnelle : l'ajout de l'ipilimumab permet des réponses chez une part des patients réfractaires à l'anti-PD-1 seul, et l'association au relatlimab (anti-LAG-3) est une alternative de toxicité intermédiaire. Les mélanomes acraux étant sous-représentés dans les essais et souvent moins répondeurs à l'immunothérapie, l'inclusion dans un essai clinique mérite d'être systématiquement recherchée. La thérapie ciblée BRAF+MEK est inutilisable sans mutation V600. Poursuivre à l'identique un traitement en échec n'a pas de sens, et les soins de support exclusifs seraient prématurés chez une patiente OMS 1.

Synthèse du cas 3

Le mélanome acral-lentigineux est indépendant des UV, forme relativement dominante chez les sujets à peau foncée, de diagnostic souvent tardif et plus rarement BRAF muté (penser à KIT). Devant une adénopathie prouvée, pas de sentinelle mais un curage thérapeutique. Adjuvant sans mutation BRAF : anti-PD-1 seul. Les métastases en transit restent classées N et disposent d'options locorégionales spécifiques (T-VEC, électrochimiothérapie, perfusion isolée de membre). Le lymphœdème après curage inguinal se traite par compression et drainage, jamais par diurétiques. En progression sous anti-PD-1 chez un BRAF sauvage : intensification de l'immunothérapie et recherche d'un essai.

Cas 4

Métastases cérébrales révélatrices

Homme de 49 ans, amené aux urgences pour une crise convulsive généralisée inaugurale. L'examen retrouve un déficit moteur discret du membre supérieur gauche. Le scanner puis l'IRM cérébrale montrent quatre lésions supratentorielles de 8 à 26 mm, spontanément hyperdenses avec composante hémorragique, entourées d'œdème. L'interrogatoire retrouve l'exérèse d'un mélanome dorsal (Breslow 3,1 mm) trois ans plus tôt, sans suivi.

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Étape 1 · Prise en charge immédiate
Q1. Quelles sont vos premières mesures ?

L'urgence est symptomatique : contrôle de l'œdème par corticoïdes et prévention de la récidive convulsive après une crise inaugurale. Un point capital pour la suite : la corticothérapie doit être maintenue à la dose minimale efficace et décrue dès que possible, car elle diminue l'efficacité de l'immunothérapie qui sera probablement nécessaire. En parallèle, on complète le bilan d'extension et l'on détermine le statut BRAF, qui conditionne les options. Le caractère hémorragique des lésions est très évocateur d'un mélanome et oriente d'emblée. L'irradiation encéphalique totale n'est pas une urgence et n'est plus le premier choix ; une chirurgie peut se discuter pour une lésion volumineuse symptomatique, non pour explorer quatre lésions.
Étape 2 · Bilan complet
Résultats : TEP-TDM montrant deux nodules pulmonaires de 12 et 18 mm et une adénopathie médiastinale. Biopsie pulmonaire : métastase de mélanome, BRAF V600E muté. LDH modérément élevées. Sous corticoïdes, le patient est asymptomatique, OMS 1.

Q2. Quelle stratégie retenez-vous ?

Le pronostic des métastases cérébrales de mélanome a été transformé : la double immunothérapie obtient des réponses intracérébrales durables, et la radiothérapie stéréotaxique contrôle localement les lésions avec une toxicité cognitive bien moindre que l'irradiation encéphalique totale. La stratégie combine donc les deux. Deux réserves pratiques : le sevrage des corticoïdes est un objectif prioritaire car ils compromettent l'efficacité de l'immunothérapie, et le patient BRAF muté conserve la thérapie ciblée, également active en intracérébral, comme option de recours rapide. Le cerveau n'est plus un sanctuaire, et un patient OMS 1 avec quatre lésions traitables relève d'une prise en charge active.
Étape 3 · Modalités de la stéréotaxie
Planification : quatre lésions — trois de moins de 20 mm et une de 26 mm en région frontale droite, à distance des voies optiques et du tronc.

Q3. Quelles doses proposez-vous ?

La dose de stéréotaxie décroît quand le volume augmente, pour maîtriser le risque de radionécrose : 20 à 24 Gy en fraction unique jusqu'à 2 cm, puis fractionnement en 3 séances au-delà. Le paramètre dosimétrique clé est le V12Gy d'encéphale sain, à maintenir sous 10 cm³ par lésion. Le mélanome étant radiorésistant aux fractionnements conventionnels, les fortes doses par fraction sont précisément ce qui lui convient : 8 Gy en fraction unique est une dose antalgique osseuse, très insuffisante ici, et un schéma de 60 Gy en 30 fractions relève de la tumeur cérébrale primitive. L'irradiation encéphalique totale reste réservée aux atteintes multiples ou miliaires.
Étape 4 · Toxicité grave
Après la 2^e cure de nivolumab-ipilimumab : le patient consulte pour une dyspnée d'effort d'aggravation rapide, une toux sèche et une désaturation à 92 % en air ambiant, sans fièvre. Le scanner thoracique montre des opacités en verre dépoli bilatérales diffuses, distinctes des nodules métastatiques.

Q4. Quelle est votre conduite ?

Une dyspnée avec verre dépoli bilatéral sous inhibiteurs de point de contrôle est une pneumopathie immuno-induite jusqu'à preuve du contraire — toxicité peu fréquente mais potentiellement mortelle, dont la fréquence est majorée par la double immunothérapie. La conduite est l'arrêt du traitement et la corticothérapie à forte dose, après avoir éliminé une cause infectieuse (fibroscopie avec lavage bronchoalvéolaire si l'état le permet, recherche de pneumocystose). En cas de corticorésistance, on recourt au mycophénolate ou à l'infliximab. Un point de prescription souvent oublié : une corticothérapie prolongée à forte dose impose une prophylaxie de la pneumocystose. La distribution diffuse en verre dépoli, distincte des nodules, écarte la progression.
Étape 5 · Poursuite du traitement
Évolution : régression complète de la pneumopathie sous corticothérapie décroissante sur 8 semaines. Le bilan d'imagerie montre une réponse partielle des lésions pulmonaires et un contrôle complet des lésions cérébrales irradiées.

Q5. Quelle attitude adoptez-vous vis-à-vis du traitement systémique ?

Après une pneumopathie de grade 3, la règle est l'arrêt définitif de l'ipilimumab. La reprise d'un anti-PD-1 seul est envisageable, mais seulement après résolution complète et sevrage des corticoïdes, et avec une information claire sur le risque de récidive de la toxicité. Une autre option légitime est la simple surveillance rapprochée, la réponse obtenue pouvant se maintenir après l'arrêt — c'est une particularité de l'immunothérapie, dont l'effet persiste au-delà de l'administration. Le patient étant BRAF muté, la thérapie ciblée reste disponible en recours à la progression : ce serait une bascule prématurée aujourd'hui, et la maintenir sous corticothérapie forte n'aurait pas de justification. L'arrêt de toute prise en charge serait injustifié chez un patient en réponse.
Étape 6 · Anomalie cérébrale tardive
Quatorze mois après la stéréotaxie : réapparition de céphalées. L'IRM montre, au niveau de la plus volumineuse lésion frontale irradiée, une prise de contraste augmentée avec œdème périlésionnel. La perfusion montre un rapport de volume sanguin cérébral abaissé et la spectroscopie ne retrouve pas de pic de choline.

Q6. Quel diagnostic évoquez-vous ?

La radionécrose est la complication tardive classique de la stéréotaxie encéphalique, favorisée par le volume traité (V12Gy élevé) et possiblement par l'association à l'immunothérapie. Son diagnostic différentiel avec la récidive est l'un des problèmes les plus difficiles de la neuro-oncologie, car les deux donnent une prise de contraste avec œdème. Les arguments en faveur de la radionécrose sont ici probants : perfusion abaissée — la récidive est hypervascularisée — et absence de pic de choline en spectroscopie, qui traduirait une prolifération cellulaire. La prise en charge repose sur la corticothérapie, avec le bévacizumab comme option validée dans les formes réfractaires, et l'exérèse chirurgicale en cas de doute diagnostique persistant ou d'effet de masse menaçant.

Synthèse du cas 4

Métastases cérébrales hémorragiques = penser mélanome. Urgence symptomatique (corticoïdes à dose minimale, antiépileptique), puis stratégie combinée : double immunothérapie, active en intracérébral, et stéréotaxie (20-24 Gy en 1 fraction < 2 cm ; 27-30 Gy en 3 fractions au-delà, V12Gy < 10 cm³). Sevrer les corticoïdes, qui compromettent l'immunothérapie. Devant une dyspnée avec verre dépoli : pneumopathie immuno-induite, arrêt, corticoïdes forte dose et prophylaxie de la pneumocystose ; l'ipilimumab n'est pas réintroduit après un grade 3. Enfin, une prise de contraste tardive sur une lésion irradiée avec perfusion abaissée et sans pic de choline évoque une radionécrose, non une récidive.

Cas 5

Mélanomes multiples et suspicion de prédisposition familiale

Femme de 34 ans, phototype I, cheveux roux, éphélides nombreuses. Elle a eu l'exérèse d'un mélanome à extension superficielle de l'épaule (Breslow 0,6 mm, non ulcéré) à 29 ans. Elle consulte aujourd'hui pour une nouvelle lésion pigmentée de la cuisse. Son père est décédé d'un mélanome à 52 ans, une tante paternelle a été opérée d'un mélanome et un oncle paternel d'un cancer du pancréas à 58 ans.

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Étape 1 · Suspicion syndromique
Q1. Quelle prédisposition évoquez-vous devant cette histoire familiale ?

L'association, dans une même branche familiale, de plusieurs mélanomes et d'un cancer du pancréas est la signature du syndrome lié à CDKN2A, gène suppresseur codant p16INK4a et p14ARF. S'y ajoutent ici deux arguments personnels forts : un premier mélanome avant 30 ans et un second mélanome primitif. Le syndrome de Lynch prédispose au côlon, à l'endomètre et aux voies urinaires ; le syndrome de Li-Fraumeni aux sarcomes, au sein et aux tumeurs cérébrales de l'enfant. Le phototype clair est un facteur de risque réel mais n'explique ni la survenue précoce, ni l'agrégation familiale avec cancer du pancréas.
Étape 2 · Prise en charge de la nouvelle lésion
Résultat : l'exérèse-biopsie de la lésion de la cuisse conclut à un mélanome à extension superficielle, Breslow 0,9 mm, non ulcéré, index mitotique 1/mm². Il s'agit donc d'un second mélanome primitif et non d'une métastase.

Q2. Quelle prise en charge locorégionale ?

Un Breslow de 0,9 mm sans ulcération correspond à un T1b, qui appelle une reprise avec 1 cm de marge et fait franchir le seuil de 0,8 mm au-delà duquel le ganglion sentinelle se discute. La discussion doit être partagée avec la patiente : le sentinelle apporte une information pronostique et conditionne l'accès à un traitement adjuvant en cas de positivité, mais son rendement reste faible à ce stade. Une marge de 0,5 cm est celle du mélanome in situ, une marge de 2 cm et un curage seraient disproportionnés, et il n'existe aucune indication de traitement adjuvant au stade I.
Étape 3 · Consultation d'oncogénétique
Résultat : la recherche germinale identifie une mutation pathogène de CDKN2A. La patiente s'interroge sur les conséquences pour elle-même et pour ses proches.

Q3. Quelles mesures découlent de ce résultat ?

Le résultat transforme le suivi. Sur le versant cutané, la surveillance devient rapprochée et à vie, appuyée sur la dermoscopie et la photographie corporelle totale qui permet de repérer les lésions nouvelles ou modifiées chez une patiente très nævique. Sur le versant pancréatique, un dépistage par IRM ou échoendoscopie en centre expert est proposé compte tenu du sur-risque, en général à partir de 40 à 50 ans. Enfin, le diagnostic ouvre le dépistage familial, avec information des apparentés au premier degré. L'exérèse systématique de tous les nævus est impossible et inutile, la plupart des mélanomes naissant de novo ; il n'existe évidemment aucune chimioprévention par immunothérapie.
Étape 4 · Troisième primitif
Quatre ans plus tard : la photographie corporelle totale détecte une lésion nouvelle du mollet, de 5 mm, non visible sur les clichés antérieurs. L'exérèse conclut à un troisième mélanome primitif, Breslow 0,4 mm, non ulcéré.

Q4. Quelle est la prise en charge ?

Un T1a — Breslow inférieur à 0,8 mm sans ulcération — relève d'une simple reprise avec 1 cm de marge, sans ganglion sentinelle : le risque d'atteinte occulte y est trop faible pour justifier le geste, et le nombre d'antécédents ne modifie pas cette règle, chaque primitif étant stadifié pour lui-même. Aucun bilan d'extension par imagerie n'est indiqué au stade IA, où sa rentabilité est nulle et les faux positifs source d'examens inutiles. Il n'y a pas non plus d'indication de traitement adjuvant. Le message positif de cette étape est ailleurs : c'est la surveillance photographique qui a permis un diagnostic à un stade où la guérison est quasi constante.
Étape 5 · Grossesse
Deux ans plus tard : la patiente, en rémission de ses trois mélanomes, souhaite débuter une grossesse et s'inquiète du risque de récidive et de la transmission de la mutation.

Q5. Que lui répondez-vous ?

Il n'existe pas de démonstration que la grossesse aggrave le pronostic d'un mélanome de stade précoce en rémission : elle n'est donc pas contre-indiquée, et le délai à respecter s'apprécie au cas par cas selon le risque de récidive, non selon une règle fixe de dix ans. La surveillance dermatologique se poursuit pendant la grossesse, en sachant que les modifications pigmentaires physiologiques peuvent rendre l'interprétation plus délicate — d'où l'intérêt des clichés de référence. La mutation CDKN2A se transmet sur le mode autosomique dominant, avec un risque de 50 % pour chaque enfant : cette information relève d'une consultation d'oncogénétique. Un diagnostic préimplantatoire peut être évoqué dans certains cadres mais n'a rien d'obligatoire et se discute individuellement.
Étape 6 · Prévention familiale
Suite du dépistage familial : le frère de la patiente, 31 ans, est porteur de la même mutation. Il est asymptomatique, phototype II, travaille en extérieur et pratique la voile.

Q6. Quelle prise en charge lui proposez-vous ?

Chez un porteur sain, tout l'enjeu est le dépistage précoce : le mélanome détecté à un stade fin est de guérison quasi constante, ce qui justifie une surveillance régulière à vie appuyée sur la dermoscopie et la photographie corporelle. S'y ajoute la prévention primaire, ici particulièrement pertinente — travail en extérieur et voile imposent une adaptation concrète des expositions, vêtements couvrants, horaires, écran solaire renouvelé, proscription des cabines de bronzage. L'information sur le sur-risque pancréatique complète la prise en charge, avec orientation vers un centre expert. L'exérèse préventive généralisée des nævus n'a aucun fondement, la majorité des mélanomes naissant de novo, et aucune chimioprévention n'est validée.

Synthèse du cas 5

Mélanome avant 40 ans, mélanomes multiples, ou agrégation familiale mélanome + cancer du pancréas : évoquer CDKN2A et adresser en oncogénétique. Chaque primitif est stadifié pour lui-même : marge de 1 cm et pas de sentinelle si Breslow < 0,8 mm sans ulcération, discussion du sentinelle au-delà. Pas de bilan d'imagerie au stade IA. Chez le porteur, la surveillance dermatologique à vie avec photographie corporelle totale, l'auto-examen et la photoprotection sont le traitement ; le dépistage pancréatique se fait en centre expert. La grossesse n'est pas contre-indiquée après un stade précoce en rémission ; transmission autosomique dominante à 50 %.

🃏 Flashcards — répétition espacée ▾

Cliquez pour retourner la carte, puis auto-évaluez-vous (« À revoir » remet en boîte 1, « Acquis » avance d'une boîte).

Quels sont les 3 facteurs histopronostiques majeurs du mélanome primitif ?cliquer

Indice de Breslow (épaisseur), ulcération et index mitotique.

Association immunothérapique de référence dans le mélanome métastatique (réponses durables) ?cliquer

Nivolumab + ipilimumab (CheckMate 067) ; alternative nivolumab + relatlimab anti-LAG-3 (RELATIVITY-047).

Thérapie ciblée si BRAF V600 muté ?cliquer

Association inhibiteur de BRAF + inhibiteur de MEK (dabrafénib-tramétinib, encorafénib-binimétinib, vémurafénib-cobimétinib).

Message principal de l'essai MSLT-II ?cliquer

Pas de bénéfice de survie spécifique du curage ganglionnaire complémentaire après sentinelle positif ; surveillance échographique possible.

📚 Références & essais fondateurs ▾

CheckMate 067 — Larkin J, et al. Combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015. PMID 26027431
CheckMate 067 (5 ans) — Larkin J, et al. Five-year survival with nivolumab plus ipilimumab. N Engl J Med 2019. PMID 31562797
CheckMate 238 — Weber J, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III/IV melanoma. N Engl J Med 2017. PMID 28891423
KEYNOTE-054 — Eggermont AMM, et al. Adjuvant pembrolizumab in resected stage III melanoma. N Engl J Med 2018. PMID 29658430
KEYNOTE-716 — Luke JJ, et al. Adjuvant pembrolizumab, stade IIB/IIC. Lancet 2022. PMID 35367007
COMBI-AD — Long GV, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017. PMID 28891408
RELATIVITY-047 — Tawbi HA, et al. Nivolumab plus relatlimab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med 2022. PMID 34986285
MSLT-II — Faries MB, et al. Completion dissection or observation for sentinel-node metastasis in melanoma. N Engl J Med 2017. PMID 28591523
Référentiels ESMO et NCCN Melanoma (versions à jour) — recommandations de pratique clinique.

Mélanome cutané

📊 Épidémiologie & facteurs de risque ▾

Facteurs de risque

🧬 Anatomopathologie & biologie ▾

Biologie moléculaire

🩺 Présentation clinique & diagnostic ▾

Compte-rendu anatomopathologique indispensable

📐 Bilan d'extension & stadification ▾

💊 Prise en charge par stade & situation ▾

Maladie localisée

Traitement adjuvant (stade III et IIB/IIC)

Maladie métastatique / non résécable

💉 Doses & protocoles ▾

Immunothérapie

Thérapies ciblées (BRAF V600 muté)

Chirurgie — marges d'exérèse selon le Breslow

Radiothérapie

⭐ Points clés à retenir ▾

❓ QCM — 10 questions ▾

🩺 Cas cliniques progressifs ▾

Synthèse du cas 1

Synthèse du cas 2

Synthèse du cas 3

Synthèse du cas 4

Synthèse du cas 5

🃏 Flashcards — répétition espacée ▾

📚 Références & essais fondateurs ▾