📊 Épidémiologie & facteurs de risque ▾

Les cancers des voies biliaires sont rares mais d'incidence croissante, notamment pour la forme intra-hépatique. Pronostic globalement sévère, du fait d'un diagnostic tardif. Ils regroupent des entités de topographie et de biologie distinctes.

Facteurs de risque

Cholangite sclérosante primitive (CSP) — souvent associée aux MICI ; risque majeur de cholangiocarcinome.
Parasitoses biliaires (douves du foie : Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis) — endémiques en Asie du Sud-Est.
Lithiase biliaire et intra-hépatique, kystes du cholédoque, anomalie de la jonction bilio-pancréatique, maladie de Caroli.
Hépatopathie chronique / cirrhose, hépatites virales (surtout formes intra-hépatiques), stéatohépatite métabolique.
Pour la vésicule : lithiase vésiculaire chronique, vésicule « porcelaine », gros polypes.

🧬 Classification & biologie moléculaire ▾

Ce sont majoritairement des adénocarcinomes. La classification anatomique conditionne la chirurgie et le profil moléculaire :

Localisation	Caractéristiques
Intra-hépatique (iCCA)	Masse hépatique ; profil moléculaire le plus riche en cibles (FGFR2, IDH1)
Péri-hilaire (Klatskin)	Convergence biliaire ; classification de Bismuth-Corlette ; ictère précoce
Distal (dCCA)	Voie biliaire principale basse ; chirurgie type duodénopancréatectomie céphalique
Vésicule biliaire	Souvent découverte fortuite sur pièce de cholécystectomie

Biomarqueurs ciblables (surtout dans les formes intra-hépatiques)

Fusions/réarrangements de FGFR2 (~10-15 % des iCCA) → pémigatinib, futibatinib (inhibiteurs de FGFR).
Mutations d'IDH1 (~10-20 % des iCCA) → ivosidénib.
BRAF V600E → dabrafénib + tramétinib ; HER2 (ERBB2) amplifié → anti-HER2 (surtout voies biliaires/vésicule).
MSI-H / dMMR et charge mutationnelle élevée → immunothérapie ; fusions NTRK (rares).

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Un profilage moléculaire (recherche de fusions FGFR2, mutations IDH1, BRAF, statut HER2 et MSI) est recommandé dès le diagnostic d'un cholangiocarcinome avancé, en particulier intra-hépatique : il conditionne l'accès à des thérapies ciblées en 2^e ligne et au-delà.

🩺 Présentation clinique & diagnostic ▾

La présentation dépend de la localisation. Les formes péri-hilaires et distales se révèlent souvent par un ictère cholestatique obstructif (prurit, urines foncées, selles décolorées), une angiocholite. Les formes intra-hépatiques sont plus volontiers asymptomatiques ou révélées par une masse, une douleur, une altération de l'état général.

Démarche diagnostique

Imagerie : TDM et IRM/cholangio-IRM (bili-IRM) pour cartographier l'extension biliaire et vasculaire ; écho-endoscopie pour les formes distales.
Preuve tissulaire : biopsie (masse intra-hépatique) ou brossage/biopsie par cholangiographie rétrograde (CPRE) pour les sténoses biliaires.
Marqueur : CA 19-9 — utile au suivi mais peu spécifique (également élevé en cas de cholestase/angiocholite) ; à interpréter après drainage biliaire.

📐 Bilan d'extension & résécabilité ▾

Stadification TNM (AJCC 8^e édition), avec des classifications spécifiques par site (Bismuth-Corlette pour l'extension péri-hilaire). L'objectif est d'évaluer la résécabilité : extension biliaire proximale/distale, envahissement vasculaire (veine porte, artère hépatique), atrophie lobaire, adénopathies, métastases à distance et carcinose péritonéale.

Évaluation du volume hépatique résiduel fonctionnel avant hépatectomie majeure (parfois embolisation portale préopératoire).
Drainage biliaire préopératoire des formes obstructives, gestion de l'angiocholite.
TEP-TDM au 18F-FDG utile pour rechercher des métastases occultes / adénopathies à distance dans les cas sélectionnés.

💊 Prise en charge ▾

Maladie résécable

La chirurgie R0 est le seul traitement curatif : hépatectomie (iCCA), résection de la convergence ± hépatectomie (péri-hilaire), duodénopancréatectomie céphalique (distal), cholécystectomie élargie (vésicule). En adjuvant, la capécitabine (1 250 mg/m² × 2/j PO de J1 à J14, toutes les 3 semaines, 8 cycles) pendant 6 mois est le standard, sur la base de l'essai BILCAP (bénéfice de survie). En cas de résection R1 ou d'atteinte ganglionnaire, une radiochimiothérapie (45 à 54 Gy en 25 à 30 fractions avec capécitabine 825 mg/m² × 2/j) peut être discutée.

Maladie avancée / métastatique — 1^re ligne

Chimiothérapie de base : gemcitabine 1 000 mg/m² + cisplatine 25 mg/m² IV à J1 et J8, toutes les 3 semaines (essai ABC-02).
Association à l'immunothérapie devenue le standard : gemcitabine-cisplatine + durvalumab 1 500 mg IV toutes les 3 semaines (essai TOPAZ-1) ou gemcitabine-cisplatine + pembrolizumab 200 mg IV toutes les 3 semaines (essai KEYNOTE-966) — gain de survie globale. L'immunothérapie est poursuivie en entretien (durvalumab 1 500 mg toutes les 4 semaines) après 8 cycles de chimiothérapie.

Thérapies ciblées (2^e ligne et au-delà, selon la biologie)

Fusion FGFR2 → pémigatinib 13,5 mg/j PO, 2 semaines sur 3 (essai FIGHT-202), ou futibatinib 20 mg/j PO en continu (essai FOENIX-CCA2).
Mutation IDH1 → ivosidénib 500 mg/j PO (essai ClarIDHy).
BRAF V600E → dabrafénib 150 mg × 2/j + tramétinib 2 mg/j PO (essai ROAR) ; HER2 amplifié → anti-HER2 (trastuzumab 8 puis 6 mg/kg ± pertuzumab 840 puis 420 mg toutes les 3 semaines, essai MyPathway ; ou trastuzumab déruxtécan 5,4 mg/kg toutes les 3 semaines, essai HERB) ; MSI-H → pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines ; fusion NTRK → larotrectinib 100 mg × 2/j ou entrectinib 600 mg/j.
Chimiothérapie de 2^e ligne sans cible : FOLFOX — oxaliplatine 85 mg/m² + acide folinique 350 mg + 5-FU 400 mg/m² en bolus puis 2 400 mg/m² sur 46 h, toutes les 2 semaines (essai ABC-06).

💉 Doses & protocoles ▾

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Support pédagogique. Posologies issues des essais pivots et des référentiels ESMO/NCCN. Vérifier systématiquement la prescription, les adaptations (fonction rénale et hépatique, cholestase, âge, surface corporelle, toxicités) et les interactions dans le référentiel institutionnel avant toute application.

Chimiothérapie

Protocole	Molécule	Dose	Voie / rythme	Durée · essai
Adjuvant après résection
BILCAP	Capécitabine	1 250 mg/m² × 2/j	PO, J1–J14 toutes les 3 sem	8 cycles (6 mois)
1^re ligne avancée — ABC-02 / TOPAZ-1 / KEYNOTE-966
Gem-Cis	Gemcitabine	1 000 mg/m²	IV, J1 et J8 toutes les 3 sem	jusqu'à 8 cycles
Gem-Cis	Cisplatine	25 mg/m²	IV, J1 et J8 toutes les 3 sem	jusqu'à 8 cycles
TOPAZ-1	Durvalumab	1 500 mg	IV, toutes les 3 sem puis toutes les 4 sem en entretien	jusqu'à progression
KEYNOTE-966	Pembrolizumab	200 mg	IV, toutes les 3 sem	jusqu'à 2 ans
2^e ligne sans cible — ABC-06
FOLFOX	Oxaliplatine	85 mg/m²	IV, J1 toutes les 2 sem	jusqu'à progression
FOLFOX	5-FU	400 mg/m² bolus puis 2 400 mg/m²	IV, bolus puis 46 h	jusqu'à progression

Adaptations : la cholestase est l'obstacle majeur — un drainage biliaire efficace avec normalisation ou quasi-normalisation de la bilirubine est requis avant toute chimiothérapie, sous peine de toxicité imprévisible ; le cisplatine impose une clairance > 60 mL/min, une hyperhydratation et une supplémentation magnésienne ; recherche d'un déficit en DPD avant toute fluoropyrimidine ; le CA 19-9 n'est interprétable qu'après levée de l'obstacle biliaire. Prévention et traitement des angiocholites, complication récurrente qui interrompt les traitements.

Thérapies ciblées

Molécule	Cible / biomarqueur	Dose	Voie / rythme	Essai
Pémigatinib	Fusion / réarrangement FGFR2	13,5 mg/j	PO, 2 semaines sur 3	FIGHT-202
Futibatinib	Fusion FGFR2 (inhibiteur irréversible)	20 mg/j	PO, continu	FOENIX-CCA2
Ivosidénib	Mutation IDH1	500 mg/j	PO, continu	ClarIDHy
Dabrafénib + tramétinib	BRAF V600E	150 mg × 2/j + 2 mg/j	PO, continu	ROAR
Trastuzumab + pertuzumab	HER2 amplifié	8 puis 6 mg/kg + 840 puis 420 mg	IV, toutes les 3 sem	MyPathway
Trastuzumab déruxtécan	ADC anti-HER2	5,4 mg/kg	IV, toutes les 3 sem	HERB
Pembrolizumab	MSI-H / dMMR ou TMB élevé	200 mg	IV, toutes les 3 sem	KEYNOTE-158
Larotrectinib / entrectinib	Fusion NTRK	100 mg × 2/j / 600 mg/j	PO, continu	NAVIGATE / STARTRK-2

Toxicités caractéristiques : hyperphosphorémie quasi constante sous inhibiteurs de FGFR (régime pauvre en phosphates et chélateurs, surveillance du risque de calcifications tissulaires), toxicité oculaire (rétinopathie séreuse — examen ophtalmologique de référence puis régulier), onycholyse, alopécie et sécheresse cutanéo-muqueuse ; allongement du QT et rare syndrome de différenciation sous ivosidénib ; pyrexie sous dabrafénib-tramétinib ; cardiotoxicité du trastuzumab et pneumopathie interstitielle du trastuzumab déruxtécan.

Traitements locorégionaux & radiothérapie

Indication	Dose totale	Fractionnement	Volume cible / précisions
Radiochimiothérapie adjuvante (R1 ou N+)	45–54 Gy	25 à 30 fractions de 1,8 Gy	Lit tumoral et aires ganglionnaires, avec capécitabine 825 mg/m² × 2/j
Radiothérapie stéréotaxique (iCCA non résécable)	37,5–50 Gy	5 fractions	Lésion unique, foie fonctionnel suffisant
Protonthérapie / RT conformationnelle	50–67,5 Gy	15 à 33 fractions	Tumeurs volumineuses intra-hépatiques
Radioembolisation à l'yttrium-90	≥ 120 Gy au volume perfusé	Séance unique, dosimétrie personnalisée	iCCA non résécable, en association ou après chimiothérapie
Curiethérapie endobiliaire	10–20 Gy	2 à 4 fractions (haut débit)	Surimpression ou palliation d'une sténose biliaire
Palliative (douleur, ictère)	20–30 Gy	5 à 10 fractions	Antalgique

Contraintes principales aux organes à risque : foie sain — au moins 700 cm³ recevant moins de 15 Gy en stéréotaxie et dose moyenne au foie non tumoral < 13 Gy ; duodénum et estomac D_max < 30 Gy en 5 fractions et < 54 Gy en fractionnement classique, contrainte particulièrement critique pour les tumeurs hilaires et distales ; voies biliaires principales — éviter les fortes doses sur l'arbre biliaire central (risque de sténose radique) ; reins D_moyenne < 15 Gy ; moelle épinière D_max < 45 Gy. Un drainage biliaire fonctionnel doit précéder toute irradiation d'une tumeur obstructive.

⭐ Points clés à retenir ▾

Trois localisations : intra-hépatique, péri-hilaire (Klatskin) et distal, + vésicule — biologie et chirurgie différentes.
Facteurs de risque : CSP, douves du foie, lithiase et anomalies biliaires congénitales.
Profilage moléculaire indispensable pour les formes avancées, surtout intra-hépatiques (FGFR2, IDH1, BRAF, HER2, MSI).
Chirurgie R0 curative ; adjuvant = capécitabine 6 mois (BILCAP).
Avancé : gemcitabine-cisplatine + durvalumab (TOPAZ-1) ou + pembrolizumab (KEYNOTE-966) ; ciblées en 2e ligne (pémigatinib/FIGHT-202, ivosidénib/ClarIDHy).

❓ QCM — 10 questions ▾

Q1. Après résection R0 d'un cholangiocarcinome, quel traitement adjuvant est aujourd'hui le standard ?

L'essai BILCAP a établi la capécitabine adjuvante (6 mois) comme standard après résection, avec un bénéfice de survie. La gemcitabine-cisplatine est un schéma de la maladie avancée, non adjuvant.

Q2. Chez un patient atteint d'un cholangiocarcinome intra-hépatique métastatique, quel schéma de 1^re ligne est aujourd'hui recommandé ?

L'ajout d'une immunothérapie à la gemcitabine-cisplatine est le nouveau standard de 1re ligne : durvalumab (TOPAZ-1) ou pembrolizumab (KEYNOTE-966). L'ivosidénib n'est indiqué qu'en présence d'une mutation IDH1, en ligne ultérieure.

Q3. Le profilage moléculaire d'un cholangiocarcinome intra-hépatique révèle une fusion de FGFR2. Quelle thérapie ciblée est validée ?

Une fusion de FGFR2 rend la tumeur sensible aux inhibiteurs de FGFR : le pémigatinib (essai FIGHT-202) est validé. L'ivosidénib correspond aux mutations IDH1, le dabrafénib-tramétinib à BRAF V600E et le trastuzumab à HER2.

Q4. Quelle mutation, présente dans 10 à 20 % des cholangiocarcinomes intra-hépatiques, est ciblée par l'ivosidénib ?

L'isocitrate déshydrogénase 1 mutée acquiert une fonction nouvelle : elle produit du 2-hydroxyglutarate, oncométabolite qui inhibe les enzymes de déméthylation et bloque la différenciation cellulaire. L'ivosidénib, inhibiteur spécifique d'IDH1 muté, a montré un bénéfice de survie dans l'essai ClarIDHy. Ces mutations sont pratiquement restreintes aux formes intra-hépatiques — ce qui justifie le profilage systématique de ces tumeurs.

Q5. Quelle classification décrit l'extension biliaire d'un cholangiocarcinome péri-hilaire (tumeur de Klatskin) ?

La classification de Bismuth-Corlette décrit l'extension de la tumeur par rapport à la convergence biliaire et aux canaux sectoriels : elle détermine directement l'étendue de l'hépatectomie nécessaire pour obtenir une résection R0. Siewert s'applique à la jonction œso-gastrique, Lauren au cancer gastrique et BCLC au carcinome hépatocellulaire.

Q6. Quel essai a établi l'ajout du durvalumab à la gemcitabine-cisplatine en 1^re ligne des cancers des voies biliaires ?

TOPAZ-1 a démontré le gain de survie globale de l'ajout du durvalumab au doublet gemcitabine-cisplatine, confirmé peu après par KEYNOTE-966 avec le pembrolizumab. ABC-02 avait établi le doublet lui-même comme standard, BILCAP la capécitabine adjuvante et ClarIDHy l'ivosidénib dans les tumeurs IDH1 mutées.

Q7. Quelles posologies composent le doublet de 1^re ligne gemcitabine-cisplatine ?

Le schéma ABC-02 administre la gemcitabine 1 000 mg/m² et le cisplatine 25 mg/m² à J1 et J8, avec une semaine de repos, toutes les 3 semaines, pour un maximum de 8 cycles. Le fractionnement du cisplatine sur deux jours en réduit la néphrotoxicité par rapport à une administration unique à forte dose.

Q8. Quelle toxicité est caractéristique des inhibiteurs de FGFR comme le pémigatinib ?

Le blocage de FGFR interrompt la signalisation du FGF23, principal régulateur de l'excrétion rénale du phosphate : il en résulte une hyperphosphorémie quasi constante, gérée par un régime pauvre en phosphates, des chélateurs et parfois une adaptation de dose. S'y ajoutent une rétinopathie séreuse centrale imposant un suivi ophtalmologique, une onycholyse, une alopécie et une sécheresse cutanéo-muqueuse — toxicité de classe reconnaissable.

Q9. Un patient ictérique (bilirubine à 240 µmol/L) doit débuter une chimiothérapie pour un cholangiocarcinome hilaire non résécable. Quelle est la priorité ?

La cholestyse majeure altère le métabolisme des cytotoxiques et expose à des toxicités imprévisibles ; elle entretient de surcroît le prurit, l'anorexie et le risque d'angiocholite. Un drainage efficace — par voie endoscopique ou percutanée selon le niveau de l'obstacle et l'anatomie — doit précéder la chimiothérapie, avec attention au drainage du volume hépatique fonctionnel plutôt que de segments atrophiques. Le CA 19-9 ne sera interprétable qu'après cette levée d'obstacle.

Q10. Quel facteur de risque, lié à une maladie inflammatoire chronique des voies biliaires, expose particulièrement au cholangiocarcinome ?

La cholangite sclérosante primitive, fréquemment associée à une rectocolite hémorragique, expose à un risque de cholangiocarcinome de l'ordre de 10 à 15 % au cours de la vie, avec un pic paradoxalement précoce dans les années suivant le diagnostic. S'y ajoutent les infestations par les douves du foie (Opisthorchis, Clonorchis), les kystes du cholédoque et la maladie de Caroli, la lithiase intra-hépatique et l'anomalie de la jonction bilio-pancréatique. Le diagnostic est particulièrement ardu sur cholangite sclérosante, les sténoses inflammatoires et tumorales étant difficiles à distinguer.

🩺 Cas cliniques progressifs ▾

Cinq situations cliniques déroulées étape par étape. Chaque réponse débloque l'étape suivante, qui apporte de nouvelles données (bilan, anatomopathologie, évolution). Répondez avant de poursuivre.

Cas 1

Tumeur de Klatskin révélée par un ictère

Homme de 66 ans, sans antécédent, consultant pour un ictère cholestatique d'installation progressive avec prurit intense et perte de 6 kg. Bilirubine à 280 µmol/L, phosphatases alcalines à 6 fois la normale, sans fièvre.

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Étape 1 · Imagerie
Q1. Quel bilan d'imagerie demandez-vous ?

La cholangio-IRM cartographie l'extension biliaire proximale et distale sans injecter les voies biliaires, information indispensable pour classer la tumeur selon Bismuth-Corlette et planifier la résection. Elle doit précéder tout drainage, car une prothèse ou une opacification modifie l'anatomie et l'interprétation. Le scanner apprécie l'extension vasculaire et l'existence de métastases.
Étape 2 · Drainage
Imagerie : tumeur de la convergence biliaire envahissant le canal hépatique droit et ses branches sectorielles, avec atrophie du lobe droit et hypertrophie du gauche. Le canal hépatique gauche est libre.

Q2. Quelle stratégie de drainage biliaire adoptez-vous ?

Le principe cardinal du drainage dans les tumeurs hilaires est de drainer le futur foie restant, c'est-à-dire le volume fonctionnel qui sera conservé : drainer des segments atrophiques ou destinés à la résection expose à une angiocholite sans bénéfice fonctionnel. Ici, l'atrophie droite et l'hypertrophie gauche annoncent une hépatectomie droite, ce qui désigne le foie gauche comme cible du drainage.
Étape 3 · Résécabilité
Après drainage : la bilirubine descend à 38 µmol/L. La volumétrie du futur foie gauche est estimée à 34 % du volume hépatique total. Le brossage biliaire confirme un adénocarcinome. Pas de métastase.

Q3. Quelle est la conduite ?

Un volume hépatique résiduel supérieur à 30 % sur foie sain, une bilirubine normalisée et l'absence de métastase autorisent une chirurgie à visée curative — seul traitement potentiellement curatif. Elle est lourde et doit être réalisée en centre expert. Une transplantation ne s'envisage que dans des protocoles très sélectionnés associant radiochimiothérapie néo-adjuvante (protocole de la Mayo Clinic).
Étape 4 · Anatomopathologie
Pièce opératoire : adénocarcinome de la convergence, marge biliaire proximale envahie (R1), 2 ganglions envahis sur 11. Les suites opératoires sont simples.

Q4. Quel traitement complémentaire proposez-vous ?

L'essai BILCAP a établi la capécitabine adjuvante pendant 6 mois comme standard après résection d'un cancer des voies biliaires. Une résection R1 et une atteinte ganglionnaire font en outre discuter une radiochimiothérapie complémentaire. Le doublet avec immunothérapie relève de la maladie avancée, et le pémigatinib suppose une fusion FGFR2, rare hors des formes intra-hépatiques.
Étape 5 · Complication
À 5 mois : épisodes fébriles répétés avec frissons et cytolyse, résolutifs sous antibiotiques. L'imagerie ne montre pas de récidive.

Q5. Quel diagnostic évoquez-vous ?

L'anastomose bilio-digestive supprime la barrière sphinctérienne et expose à un reflux entéro-biliaire chronique, source d'angiocholites récidivantes — complication classique et souvent négligée. Il faut rechercher une sténose anastomotique par imagerie et discuter une dilatation, tout en éduquant le patient à consulter rapidement devant fièvre et frissons. Le patient ne recevant pas d'immunothérapie, l'hépatite immunologique est hors sujet.
Étape 6 · Récidive
À 16 mois : récidive locorégionale hilaire avec deux métastases hépatiques. Le patient est OMS 1, bilirubine normale.

Q6. Quelle stratégie proposez-vous ?

Une récidive locorégionale et métastatique relève du traitement de 1^re ligne de la maladie avancée : gemcitabine-cisplatine associé au durvalumab (TOPAZ-1) ou au pembrolizumab (KEYNOTE-966). Le profilage moléculaire doit être lancé sans attendre, car il conditionnera la 2^e ligne — même si les cibles sont plus rares dans les formes hilaires que dans les formes intra-hépatiques.

Synthèse du cas 1

Ictère cholestatique : cholangio-IRM avant tout drainage, pour cartographier l'extension (Bismuth-Corlette). Drainer le futur foie restant, jamais les segments atrophiques. Chirurgie R0 en centre expert si volume résiduel > 30 % et bilirubine normalisée. Adjuvant : capécitabine 6 mois (BILCAP), radiochimiothérapie discutée si R1 ou N+. Angiocholites récidivantes sur anastomose bilio-digestive : chercher une sténose. Récidive : gemcitabine-cisplatine + immunothérapie et profilage moléculaire.

Cas 2

Cholangiocarcinome intra-hépatique avec fusion FGFR2

Femme de 52 ans, sans facteur de risque identifié, découverte fortuite d'une masse hépatique de 85 mm du foie gauche lors d'un bilan de douleurs abdominales. La biopsie conclut à un adénocarcinome compatible avec un cholangiocarcinome intra-hépatique. Le scanner montre trois lésions satellites et des adénopathies du hile.

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Étape 1 · Diagnostic différentiel
Q1. Devant un adénocarcinome hépatique, quelle démarche est indispensable avant de conclure à un cholangiocarcinome intra-hépatique ?

Un adénocarcinome intra-hépatique est bien plus souvent une métastase qu'un cholangiocarcinome primitif : il faut écarter une origine digestive, pancréatique, mammaire ou pulmonaire par un panel immunohistochimique et un bilan d'imagerie (scanner, endoscopies selon le contexte). Le cholangiocarcinome intra-hépatique reste un diagnostic d'élimination, ce qui explique qu'il soit souvent porté avec retard.
Étape 2 · Stratégie initiale
Confirmation : profil CK7 positif, CK20 et CDX2 négatifs, TTF-1 négatif ; les endoscopies et le scanner ne retrouvent pas d'autre primitif. La maladie est jugée non résécable (multifocalité et adénopathies hilaires). Bilirubine normale, PS 0.

Q2. Quel traitement de 1^re ligne proposez-vous ?

La 1^re ligne reste chimio-immunothérapique (TOPAZ-1 ou KEYNOTE-966), les thérapies ciblées n'intervenant qu'en 2^e ligne. Le profilage moléculaire doit néanmoins être demandé dès le diagnostic : son délai d'obtention est long et les formes intra-hépatiques sont les plus riches en cibles. La capécitabine seule est un traitement adjuvant, non métastatique.
Étape 3 · Toxicité
Après 4 cycles : réponse partielle. La patiente présente des acouphènes, une hypoacousie sur l'audiogramme et une créatinine passant de 68 à 112 µmol/L.

Q3. Quelle adaptation proposez-vous ?

L'ototoxicité du cisplatine est cumulative et irréversible, et la dégradation de la fonction rénale contre-indique sa poursuite : il faut l'arrêter, en maintenant la gemcitabine et l'immunothérapie qui contribuent à la réponse. Une substitution par carboplatine ou oxaliplatine est possible. L'hyperhydratation prévient la néphrotoxicité mais ne protège pas l'oreille interne, et n'a plus d'intérêt une fois l'atteinte installée.
Étape 4 · Progression et cible
À 10 mois : progression hépatique. Le profilage moléculaire, revenu entre-temps, révèle une fusion FGFR2-BICC1.

Q4. Quel traitement proposez-vous ?

Une fusion de FGFR2 — retrouvée dans 10 à 15 % des cholangiocarcinomes intra-hépatiques et pratiquement dans aucune autre localisation — rend la tumeur sensible aux inhibiteurs de FGFR : le pémigatinib (FIGHT-202) et le futibatinib (FOENIX-CCA2) obtiennent des taux de réponse voisins de 40 %, très supérieurs à ceux d'une chimiothérapie de 2^e ligne. Le FOLFOX (ABC-06) reste l'option en l'absence de cible.
Étape 5 · Toxicité de la thérapie ciblée
Après 6 semaines de pémigatinib : phosphorémie à 2,1 mmol/L, ongles décollés et douloureux, sécheresse oculaire et vision floue intermittente.

Q5. Quelle prise en charge ?

L'hyperphosphorémie est un effet de classe attendu, marqueur pharmacodynamique de l'inhibition de FGFR : elle se gère par un régime pauvre en phosphates, des chélateurs et une adaptation de dose, non par un arrêt. Les troubles des phanères et la sécheresse muqueuse sont fréquents. Toute anomalie visuelle impose en revanche un examen ophtalmologique urgent, la rétinopathie séreuse pouvant nécessiter une suspension. Supplémenter en phosphore serait évidemment délétère.
Étape 6 · Résistance
À 9 mois de pémigatinib : progression après une réponse initiale prolongée. Une nouvelle biopsie retrouve une mutation de résistance du domaine kinase de FGFR2.

Q6. Quelle option envisagez-vous ?

Les mutations acquises du domaine kinase de FGFR2 sont le mécanisme de résistance dominant aux inhibiteurs réversibles. Le futibatinib, inhibiteur covalent irréversible, conserve une activité sur certaines de ces mutations, et les essais de nouvelle génération sont une option privilégiée. À défaut, le FOLFOX (ABC-06) reste disponible. Le cisplatine est exclu chez cette patiente devenue ototoxique et insuffisante rénale.

Synthèse du cas 2

Un adénocarcinome intra-hépatique est d'abord une métastase jusqu'à preuve du contraire : immunohistochimie et bilan d'imagerie. 1^re ligne : gemcitabine-cisplatine + durvalumab, avec profilage moléculaire lancé dès le diagnostic. Ototoxicité du cisplatine : irréversible, arrêt impératif. Fusion FGFR2 : pémigatinib ou futibatinib, avec hyperphosphorémie de classe et surveillance ophtalmologique. Résistance par mutation du domaine kinase : inhibiteurs irréversibles ou essai.

Cas 3

Cancer de la vésicule biliaire de découverte fortuite

Femme de 63 ans, opérée par cœlioscopie d'une cholécystite lithiasique. L'analyse de la pièce révèle un adénocarcinome de la vésicule infiltrant la musculeuse et le tissu conjonctif péri-musculaire (pT2), sans autre précision sur les marges.

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Étape 1 · Conduite immédiate
Q1. Quelle est la conduite à tenir devant ce cancer de découverte fortuite pT2 ?

Un cancer vésiculaire de stade pT1b ou plus impose une reprise chirurgicale : la cholécystectomie simple laisse en place le lit vésiculaire et les ganglions du pédicule hépatique, dont l'envahissement est fréquent. Seul un pT1a strictement limité à la muqueuse, réséqué en marges saines, peut se contenter de la cholécystectomie. Un bilan d'extension complet doit précéder la reprise, car près de la moitié des patients ont déjà une maladie disséminée.
Étape 2 · Bilan
Bilan : scanner et IRM sans lésion à distance ni adénopathie suspecte. CA 19-9 à 82 U/mL. La patiente est OMS 0.

Q2. Quel geste chirurgical retenez-vous ?

La reprise standard associe une résection du lit vésiculaire, emportant les segments IVb et V, à un curage ganglionnaire du pédicule hépatique, avec analyse d'au moins six ganglions. Une hépatectomie majeure n'est nécessaire qu'en cas d'extension importante, et la duodénopancréatectomie ne se discute que si la voie biliaire principale distale est envahie. Une seconde cholécystectomie est évidemment sans objet.
Étape 3 · Résultat
Pièce de reprise : résidu tumoral dans le lit vésiculaire, 3 ganglions envahis sur 8, résection R0.

Q3. Quel traitement adjuvant proposez-vous ?

BILCAP a inclus les cancers de la vésicule au même titre que les cholangiocarcinomes : la capécitabine adjuvante pendant 6 mois est le standard, a fortiori devant une atteinte ganglionnaire. Le doublet avec immunothérapie n'a pas d'indication adjuvante validée.
Étape 4 · Tolérance
Après 2 cycles : érythrodysesthésie palmo-plantaire douloureuse avec desquamation gênant la marche, et diarrhée à 4 selles par jour.

Q4. Quelle conduite ?

Le syndrome main-pied et la diarrhée sont les toxicités limitantes de la capécitabine : elles se gèrent par une interruption temporaire puis une reprise à dose réduite, associées à des émollients à base d'urée et à un traitement symptomatique. Une toxicité précoce et sévère doit faire vérifier le statut DPD, dont le déficit expose à des toxicités graves voire mortelles. Abandonner d'emblée un traitement adjuvant efficace serait une perte de chance.
Étape 5 · Surveillance
À 18 mois : le CA 19-9 remonte à 340 U/mL. Le scanner découvre une carcinose péritonéale de faible abondance et deux métastases hépatiques.

Q5. Quelle prise en charge ?

La rechute métastatique relève du traitement de 1^re ligne de la maladie avancée. Le profilage est particulièrement rentable dans les cancers de la vésicule et des voies biliaires extra-hépatiques, où l'amplification de HER2 est plus fréquente que dans les formes intra-hépatiques — ouvrant l'accès aux anti-HER2. Une cytoréduction n'a pas de place devant une carcinose d'origine biliaire.
Étape 6 · Cible identifiée
Profilage : amplification de HER2 (immunohistochimie 3+). La patiente progresse après 8 mois de 1^re ligne, en restant OMS 1.

Q6. Quelle option de 2^e ligne privilégiez-vous ?

L'amplification de HER2, surtout observée dans les cancers de la vésicule et des voies biliaires extra-hépatiques, permet l'accès au double blocage trastuzumab-pertuzumab (MyPathway) ou au trastuzumab déruxtécan (HERB). La FEVG doit être surveillée, et l'anticorps conjugué impose une vigilance sur la pneumopathie interstitielle. L'ivosidénib cible IDH1 et le pémigatinib FGFR2, tous deux quasi exclusifs des formes intra-hépatiques.

Synthèse du cas 3

Cancer vésiculaire fortuit : reprise chirurgicale dès le stade pT1b (lit vésiculaire IVb-V + curage du pédicule), après bilan d'extension. Adjuvant : capécitabine 6 mois (BILCAP) — syndrome main-pied et diarrhée à gérer par interruption puis réduction de dose, avec vérification du statut DPD. Le profilage moléculaire dépend de la localisation : HER2 plutôt dans la vésicule et les voies extra-hépatiques, FGFR2 et IDH1 dans les formes intra-hépatiques.

Cas 4

Cholangiocarcinome sur cholangite sclérosante primitive

Homme de 44 ans, atteint d'une rectocolite hémorragique et d'une cholangite sclérosante primitive suivie depuis 12 ans. Il présente une aggravation de la cholestase, un prurit et une perte de 5 kg. Le CA 19-9 est à 420 U/mL.

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Étape 1 · Difficulté diagnostique
Q1. Quelle est la principale difficulté du diagnostic de cholangiocarcinome sur cholangite sclérosante primitive ?

La cholangite sclérosante primitive multiplie les sténoses biliaires inflammatoires, dont la distinction avec une sténose « dominante » tumorale est l'un des problèmes les plus difficiles de l'hépatologie. Le CA 19-9 perd toute spécificité en présence de cholestase ou d'angiocholite. La démarche associe cholangio-IRM, brossage avec analyse cytologique et hybridation in situ en fluorescence, biopsies dirigées et parfois cholangioscopie — avec une sensibilité qui reste imparfaite.
Étape 2 · Exploration
Cholangio-IRM : sténose dominante du canal hépatique commun de 2 cm avec dilatation d'amont, sur un arbre biliaire par ailleurs typiquement remanié.

Q2. Quelle exploration proposez-vous ?

Toute sténose dominante nouvelle sur cholangite sclérosante doit être explorée sans délai : brossage cytologique avec recherche d'anomalies chromosomiques par FISH, biopsies dirigées, cholangioscopie si nécessaire, le tout permettant aussi de drainer. La ponction percutanée d'une lésion biliaire est déconseillée chez un patient potentiellement candidat à la transplantation, en raison du risque d'essaimage sur le trajet.
Étape 3 · Confirmation
Résultat : cytologie positive avec anomalies chromosomiques en FISH, confirmant un cholangiocarcinome péri-hilaire de 2 cm. Le bilan d'extension ne retrouve ni métastase ni adénopathie à distance. La fonction hépatique est altérée par la cholangite sclérosante (Child-Pugh B7).

Q3. Quelle option thérapeutique est spécifiquement envisageable dans cette situation ?

Le protocole de la Mayo Clinic associe une radiochimiothérapie néo-adjuvante à une transplantation hépatique pour les cholangiocarcinomes hilaires de moins de 3 cm, non résécables, sans atteinte ganglionnaire — situation particulièrement pertinente sur cholangite sclérosante, où le foie sous-jacent est malade. Il exige une sélection très stricte, incluant un curage ganglionnaire de stadification avant la greffe. Une hépatectomie majeure serait périlleuse sur un foie Child B.
Étape 4 · Complication en attente
Pendant l'attente du greffon : fièvre à 39 °C avec frissons, douleurs de l'hypochondre droit et aggravation de la cholestase.

Q4. Quelle est votre conduite ?

L'angiocholite est une urgence médico-chirurgicale : la triade fièvre-douleur-ictère impose des hémocultures, une antibiothérapie immédiate et surtout un drainage biliaire sans délai, l'antibiothérapie seule étant insuffisante sur un obstacle. Les angiocholites répétées sont la principale cause d'aggravation et de sortie de liste chez ces patients — mais un épisode traité ne justifie pas de retirer le patient de la liste.
Étape 5 · Stadification avant greffe
Avant la transplantation : un curage ganglionnaire de stadification est réalisé et retrouve un ganglion envahi.

Q5. Quelle conséquence en tirez-vous ?

Le curage de stadification est précisément destiné à écarter les patients dont la maladie a déjà franchi le foie : une atteinte ganglionnaire annonce une récidive quasi certaine sous immunosuppression, ce qui contre-indique la greffe. La stratégie bascule alors vers un traitement systémique. C'est la rigueur de cette sélection qui explique les excellents résultats du protocole chez les patients retenus.
Étape 6 · Traitement systémique
Situation : Child-Pugh B7, bilirubine à 45 µmol/L après drainage, PS 1. Le patient souhaite un traitement.

Q6. Quelle attitude adoptez-vous ?

Une bilirubine à 45 µmol/L traduit un drainage encore imparfait : il faut l'optimiser avant d'introduire une chimiothérapie, dont le métabolisme et la toxicité seraient imprévisibles. Chez un patient Child-Pugh B, les doses doivent être adaptées et la réévaluation rapprochée. Renoncer d'emblée chez un patient de 44 ans en PS 1 et demandeur ne serait pas justifié.

Synthèse du cas 4

Cholangite sclérosante primitive : risque élevé de cholangiocarcinome, diagnostic difficile (sténose inflammatoire versus tumorale, CA 19-9 non spécifique) — explorer toute sténose dominante par brossage avec FISH, biopsies et cholangioscopie. Éviter la ponction percutanée chez un candidat à la greffe. Protocole Mayo (radiochimiothérapie néo-adjuvante puis transplantation) pour les tumeurs hilaires < 3 cm non résécables, avec curage de stadification — une atteinte ganglionnaire contre-indique la greffe. Angiocholite : urgence, drainage sans délai.

Cas 5

Cholangiocarcinome distal et complications du drainage

Femme de 71 ans, hypertendue, adressée pour ictère cholestatique avec amaigrissement. Le scanner et l'écho-endoscopie retrouvent une tumeur de la voie biliaire principale distale de 22 mm, sans envahissement vasculaire ni métastase.

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Étape 1 · Chirurgie
Q1. Quel geste chirurgical correspond à un cholangiocarcinome distal résécable ?

Le siège de la tumeur détermine le geste : une tumeur de la voie biliaire principale distale, cheminant dans la tête du pancréas, impose une duodénopancréatectomie céphalique. Les formes péri-hilaires relèvent d'une résection de la convergence associée à une hépatectomie, les formes intra-hépatiques d'une hépatectomie et les cancers vésiculaires d'une résection du lit vésiculaire — c'est la topographie qui commande.
Étape 2 · Préparation
Situation : bilirubine à 320 µmol/L, prurit invalidant, patiente dénutrie (albumine 28 g/L). L'intervention ne pourra pas être programmée avant 4 semaines.

Q2. Que proposez-vous avant la chirurgie ?

Le drainage préopératoire n'est pas systématique — il colonise les voies biliaires et majore les complications infectieuses — mais il devient indiqué lorsque l'ictère est sévère, la dénutrition marquée ou le délai opératoire prolongé, ce qui est ici le cas sur les trois plans. La renutrition, par voie orale ou entérale, conditionne aussi la tolérance d'une chirurgie lourde.
Étape 3 · Complication du geste
Lendemain de la CPRE : douleurs épigastriques intenses irradiant dans le dos, lipasémie à 12 fois la normale.

Q3. Quel diagnostic et quelle prise en charge ?

La pancréatite aiguë est la complication la plus fréquente de la cholangiographie rétrograde : elle se traite par une hydratation abondante, une antalgie et une surveillance, la prévention reposant sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens par voie rectale et la pose d'une prothèse pancréatique chez les patients à risque. L'absence de fièvre écarte l'angiocholite, et une perforation donnerait un tableau péritonéal avec pneumopéritoine.
Étape 4 · Chirurgie et anatomopathologie
Après récupération : duodénopancréatectomie céphalique réalisée. La pièce montre un adénocarcinome de la voie biliaire distale, pT2 pN1 (2 ganglions sur 16), résection R0.

Q4. Quel traitement adjuvant ?

La capécitabine adjuvante s'applique à l'ensemble des cancers des voies biliaires réséqués, quelle que soit leur localisation (essai BILCAP). Le mFOLFIRINOX est le standard adjuvant de l'adénocarcinome pancréatique — piège fréquent, la chirurgie étant la même : c'est l'origine biliaire de la tumeur, et non le geste, qui détermine le traitement.
Étape 5 · Suites nutritionnelles
À 3 mois : la patiente a perdu 6 kg supplémentaires, avec des selles graisseuses et des glycémies élevées.

Q5. Quelle prise en charge ?

La duodénopancréatectomie céphalique entraîne une insuffisance pancréatique exocrine quasi constante et souvent un diabète : extraits pancréatiques à dose suffisante pendant les repas, accompagnement diététique, surveillance glycémique et supplémentation en vitamines liposolubles constituent la prise en charge. Ces mesures simples ont un impact majeur sur la qualité de vie et la tolérance des traitements.
Étape 6 · Surveillance
Consultation : la patiente, en rémission à 2 ans, demande comment elle sera suivie.

Q6. Quelles modalités proposez-vous ?

Le suivi associe clinique, CA 19-9 et imagerie en coupes, rapprochés les deux premières années où survient la majorité des rechutes, puis espacés. Il doit intégrer le versant nutritionnel et métabolique, ainsi qu'une éducation aux signes d'angiocholite sur anastomose bilio-digestive — motif fréquent de consultation en urgence. La CPRE est un geste invasif, jamais un examen de surveillance.

Synthèse du cas 5

La topographie commande le geste : duodénopancréatectomie céphalique pour une forme distale. Drainage préopératoire justifié si ictère sévère, dénutrition ou délai opératoire — avec risque de pancréatite post-CPRE, complication la plus fréquente. Adjuvant : capécitabine (BILCAP) et non mFOLFIRINOX, réservé au pancréas. Insuffisance pancréatique exocrine et diabète après duodénopancréatectomie : dépister et traiter. Éduquer aux signes d'angiocholite.

🃏 Flashcards — répétition espacée ▾

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Quelles sont les localisations du cholangiocarcinome ?cliquer

Intra-hépatique (iCCA), péri-hilaire (Klatskin) et distal (dCCA), auxquels s'ajoute le cancer de la vésicule.

Deux cibles moléculaires majeures des formes intra-hépatiques et leurs inhibiteurs ?cliquer

Fusion FGFR2 → pémigatinib (FIGHT-202) ; mutation IDH1 → ivosidénib (ClarIDHy).

Traitement adjuvant standard après résection R0 ?cliquer

Capécitabine pendant 6 mois (essai BILCAP).

Schéma de 1re ligne de la maladie avancée ?cliquer

Gemcitabine + cisplatine + immunothérapie : durvalumab (TOPAZ-1) ou pembrolizumab (KEYNOTE-966).

📚 Références & essais fondateurs ▾

BILCAP — Primrose JN, et al. Capécitabine adjuvante dans les cancers biliaires. Lancet Oncol 2019. PMID 30922733
TOPAZ-1 — Oh DY, et al. Durvalumab + gemcitabine-cisplatine, cancers biliaires avancés. NEJM Evid 2022. PMID 38319896
KEYNOTE-966 — Kelley RK, et al. Pembrolizumab + gemcitabine-cisplatine, cancers biliaires avancés. Lancet 2023. PMID 37075781
FIGHT-202 — Abou-Alfa GK, et al. Pémigatinib, cholangiocarcinome avec fusion FGFR2. Lancet Oncol 2020. PMID 32203698
ClarIDHy — Abou-Alfa GK, et al. Ivosidénib, cholangiocarcinome IDH1 muté. Lancet Oncol 2020. PMID 32416072
ABC-02 — Valle J, et al. Gemcitabine + cisplatine dans les cancers biliaires. N Engl J Med 2010. PMID 20375404
ABC-06 — Lamarca A, et al. FOLFOX en 2^e ligne des cancers biliaires. Lancet Oncol 2021. PMID 33798493
Référentiels ESMO et NCCN Biliary Tract Cancers (versions à jour 2025-2026) — recommandations de pratique clinique.

Cholangiocarcinome (voies biliaires)

📊 Épidémiologie & facteurs de risque ▾

Facteurs de risque

🧬 Classification & biologie moléculaire ▾

Biomarqueurs ciblables (surtout dans les formes intra-hépatiques)

🩺 Présentation clinique & diagnostic ▾

Démarche diagnostique

📐 Bilan d'extension & résécabilité ▾

💊 Prise en charge ▾

Maladie résécable

Maladie avancée / métastatique — 1re ligne

Thérapies ciblées (2e ligne et au-delà, selon la biologie)

💉 Doses & protocoles ▾

Chimiothérapie

Thérapies ciblées

Traitements locorégionaux & radiothérapie

⭐ Points clés à retenir ▾

❓ QCM — 10 questions ▾

🩺 Cas cliniques progressifs ▾

Synthèse du cas 1

Synthèse du cas 2

Synthèse du cas 3

Synthèse du cas 4

Synthèse du cas 5

🃏 Flashcards — répétition espacée ▾

📚 Références & essais fondateurs ▾

Maladie avancée / métastatique — 1^re ligne

Thérapies ciblées (2^e ligne et au-delà, selon la biologie)